Efeitos da administração do hormônio do crescimento no risco cardiovascular em acromegálicos curados com deficiência do hormônio do crescimento

O objetivo do estudo é avaliar os efeitos da reposição fisiológica do hormônio do crescimento (GH) nos marcadores de risco cardiovascular, função autonômica cardíaca, distensibilidade arterial, composição corporal e qualidade de vida em homens e mulheres com deficiência de GH após o tratamento da acromegalia. Nossa hipótese é que essa população representará um grupo recém-identificado de pacientes para os quais a reposição de GH será benéfica.

As modalidades de tratamento na acromegalia incluem cirurgia transesfenoidal e radioterapia, que podem resultar em hipopituitarismo. Um subconjunto significativo de acromegálicos curados, portanto, desenvolve deficiências hormonais hipofisárias. Embora a reposição dos hormônios adrenais, tireoidianos e gonadais seja uma prática rotineira, os médicos não substituem o GH nesse subgrupo, mesmo em indivíduos com deficiência profunda de GH, pois não há estudos randomizados que comprovem o benefício nessa população. Com o acúmulo de evidências sobre os efeitos benéficos da reposição de GH, esta terapia está se tornando o tratamento padrão em todos os indivíduos com deficiência de GH (GHD), exceto neste subgrupo de acromegalia, onde o GH tem sido tradicionalmente retido. A síndrome de GHD se manifesta por um aumento do risco cardiovascular, que é potencialmente reversível com a terapia com GH. A doença cardiovascular é a principal causa de morte em acromegálicos. Embora a cura da acromegalia esteja associada a uma redução na mortalidade atribuível ao excesso de GH, o GHD pode ser um fator contribuinte para a morbidade e mortalidade cardiovascular nesse grupo de pacientes, assim como em pacientes com outros tumores hipofisários. Portanto, é crucial determinar como acromegálicos curados com hipopituitarismo são afetados pela síndrome de GHD, e é essencial estudar como essa população em particular responde à terapia com GH. Como esses pacientes geralmente têm grandes macroadenomas e são tratados com cirurgia e radioterapia, o manejo a longo prazo do hipopituitarismo é crítico. Como em todos os distúrbios endócrinos, o objetivo da terapia é a reposição hormonal normal, não levando os pacientes de um estado de excesso hormonal para um estado de deficiência hormonal permanente.

Estado cardiovascular na acromegalia

A acromegalia está associada a um aumento de 2 a 3 vezes na mortalidade em comparação com a população em geral. O excesso de GH foi reconhecido por ter múltiplos efeitos no coração e no sistema cardiovascular. O excesso de GH afeta indiretamente a saúde cardiovascular, aumentando a prevalência de fatores de risco cardiovascular, incluindo hipertensão, resistência à insulina/diabetes tipo 2 e dislipidemia. Além disso, a disfunção endotelial é mais prevalente na acromegalia do que nos controles normais. Vasodilatação dependente do endotélio prejudicada com resposta vasoconstritora mediada pelo simpático exagerada foi recentemente descrita em pacientes acromegálicos. Embora a dilatação mediada por fluxo tenha mostrado melhora em acromegálicos curados, ela não voltou ao normal. Relatos sobre a prevalência de aumento da espessura médio-intimal (IMT) da carótida são conflitantes. Alguns estudos documentaram um aumento no IMT na acromegalia ativa e outros não.

Uma cardiomiopatia específica relacionada à acromegalia - independente de hipertensão, diabetes e dislipidemia - foi extensivamente descrita. O comprometimento da fração de ejeção após a atividade física é observado em até 73% dos pacientes, o que pode levar à intolerância ao exercício em alguns deles.

As alterações cardíacas morfológicas e funcionais são revertidas com a normalização dos níveis de GH/IGF-I. Embora a hipertrofia ventricular tenha regredido, não está claro qual proporção de pacientes recupera uma massa ventricular normal. Vários estudos ecocardiográficos mostraram que, com o controle da atividade da doença, o enchimento diastólico é melhorado, mas o efeito na fração de ejeção e na tolerância ao exercício é variável. Os dados sobre a reversibilidade da doença cardiovascular na acromegalia são heterogêneos devido à evolução das definições de cura para a acromegalia, frequentemente curta duração dos estudos, duração variável da atividade da doença, diferenças de gênero e estado gonadal, bem como possíveis efeitos distintos dos análogos da somatostatina no coração e embarcações. As disritmias também são mais comuns na acromegalia do que nos controles. Alguns estudos demonstraram que pode ocorrer cicatrização miocárdica permanente.

Em nosso estudo proposto, sequelas de excesso de GH prévio podem coexistir com manifestações de deficiência de GH.

Estado cardiovascular na DGH

A morbidade e a mortalidade cardiovascular em adultos com DGH mostraram-se aumentadas em vários estudos retrospectivos. Aumento da EMI arterial, aumento da prevalência de placas ateroscleróticas e disfunção endotelial foram relatados em adultos com deficiência de GH, tanto na infância quanto na idade adulta.

A síndrome de GHD é caracterizada por um conjunto de fatores que estão associados ao aumento do risco cardiovascular, como adiposidade central, aumento da gordura visceral, resistência à insulina, dislipoproteinemia e diminuição da atividade fibrinolítica plasmática. A administração de GH tem efeitos benéficos sobre vários desses fatores, mas não se sabe quais mecanismos estão implicados na ação do GH no processo de aterosclerose.

Além de alterações nos marcadores ateroscleróticos, anormalidades na função e estrutura cardíacas têm sido relatadas em pacientes com DGH, possivelmente contribuindo para o aumento da mortalidade cardiovascular. O GHD também está associado à disfunção autonômica cardíaca que pode contribuir para a mortalidade cardiovascular e melhora com a terapia de reposição de GH. De particular importância em relação aos pacientes com acromegalia, foi demonstrado que doze meses de reposição de GH melhora a massa ventricular esquerda e o desempenho cardíaco em adultos jovens com DGH. Portanto, pacientes hipopituitários com história de acromegalia que agora são deficientes em GH podem ser candidatos particularmente bons para se beneficiar da reposição fisiológica de GH.

O tecido adiposo possui receptores para o GH, que possui atividade lipolítica. Uma diminuição na gordura central avaliada pela relação cintura-quadril foi relatada em alguns estudos, mas não em outros. As consequências do aumento da adiposidade abdominal incluem aumento do risco de doença cardiovascular, diabetes tipo 2 e doença cerebrovascular. O tratamento prolongado com GH diminui a gordura corporal total, incluindo a gordura visceral. A massa corporal magra e a função muscular são melhoradas com a terapia de GH em adultos com DGH. O GH aumenta a massa corporal magra e diminui a massa do tecido adiposo quando administrado a adultos com DGH ou idosos. A administração de GH causa resistência aguda à insulina, mas a terapia de longo prazo pode restaurar a sensibilidade à glicose por meio de seus efeitos na composição corporal.

O tratamento com GH aumenta os níveis de lipoproteína (a) (Lp (a)), mas seus efeitos sobre outras lipoproteínas ainda são controversos. Alguns estudos relataram reduções no colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL) com ou sem aumento do colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL) com a administração de GH, enquanto outros não. Os principais fatores provavelmente envolvidos nos achados discrepantes incluem a heterogeneidade dos pacientes estudados em termos de idade de início do GHD (infância versus idade adulta), gênero, gravidade do GHD e questões metodológicas, como dose e duração da administração de GH. Além disso, muitos dos estudos não têm período de controle. Há uma diminuição da expressão hepática dos receptores de LDL no GHD, que é revertida pela terapia com GH. Esse fenômeno poderia estar ligado ao aumento pós-prandial exagerado de partículas ricas em triglicerídeos observado na DGH, que também é normalizado pela administração de GH.

A inflamação desempenha um papel central na fisiopatologia da aterosclerose. Cada lesão aterosclerótica representa um estágio diferente de um processo inflamatório crônico na parede arterial, e diferentes marcadores ao longo da cascata inflamatória têm sido relatados como preditores de risco cardiovascular. Dentre eles, o teste de alta sensibilidade para proteína C-reativa (PCR) é um dos mais validados. Vários estudos prospectivos sustentam uma forte ligação entre os níveis de PCR e o risco futuro de eventos coronarianos. A PCR agrega valor considerável à medição do colesterol total e HDL na predição do risco cardiovascular.

Esses marcadores distais refletem as consequências de citocinas pró-inflamatórias elevadas, como a interleucina-6 (IL-6). O GH é conhecido por ter importantes efeitos imunomoduladores. Portanto, levantamos a hipótese de que os efeitos do GH no processo de aterosclerose podem ser mediados pela via citocina-inflamatória. Investigamos recentemente os efeitos da reposição fisiológica de GH em marcadores de risco cardiovascular em homens com GHD. Neste estudo, descobrimos que os níveis de PCR e IL-6 diminuíram em homens tratados com GH em comparação com os controles, apesar de nenhuma alteração significativa nos níveis de lipídios séricos. Outros marcadores inflamatórios emergentes incluem a molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1), a P-selectina e o ligante CD 40 (CD40L), que se acredita refletir a ativação plaquetária e pode promover a desestabilização da placa ateromatosa. Recentemente, foi demonstrado que a mieloperoxidase prediz o risco precoce de infarto do miocárdio e o risco de eventos cardíacos adversos graves nos seis meses seguintes. E recentemente descobriu-se que o fator de crescimento placentário (PlGF) é um marcador independente de resultado adverso em pacientes com síndromes coronarianas agudas. O efeito do eixo GH-IGF-I nesses marcadores é desconhecido.

Também recentemente investigamos os níveis de marcadores inflamatórios em mulheres com hipopituitarismo em comparação com controles saudáveis. Descobrimos que mulheres com hipopituitarismo apresentam níveis aumentados de IL-6 e PCR, sugerindo que a inflamação crônica pode estar envolvida na patogênese da aterosclerose nessa população. Além dos marcadores inflamatórios, marcadores trombogênicos de risco cardiovascular, como fibrinogênio, ativador do plasminogênio tipo tecido (tPA) e ativador-inibidor do plasminogênio 1 (PAI-1), são marcadores substitutos da saúde vascular. Será fundamental determinar se a reposição fisiológica de GH tem efeitos benéficos em pacientes com história de acromegalia e definir a influência do GH e do estado gonadal nesses fatores de risco.

Foi demonstrado que a qualidade de vida é pior em mulheres com deficiência de GH tratadas para acromegalia do que em mulheres com outras causas de DGH. A reposição de GH a curto prazo causou uma melhora não significativa nos escores de qualidade de vida em indivíduos com GHD após a cura da acromegalia, mas os efeitos da duração mais longa do tratamento com GH não foram publicados neste subgrupo específico. Nosso estudo fornecerá mais dados sobre a qualidade de vida dos indivíduos após a cura da acromegalia (deficiência de GH versus GH suficiente) e sobre os efeitos da terapia com GH no grupo com deficiência de GH.

Dados sobre composição corporal e marcadores de risco cardiovascular em pacientes com acromegalia curada são raros. Nenhum estudo foi publicado comparando esses desfechos em indivíduos com GH suficiente e deficiente em GH com história de acromegalia. Nossa hipótese é que os indivíduos com níveis suficientes de GH têm um perfil mais favorável do que os indivíduos com deficiência de GH. Vários estudos mostraram uma normalização das taxas de mortalidade em indivíduos com acromegalia curada em comparação com indivíduos com acromegalia ativa. No entanto, não foi demonstrado que essa melhora foi mediada por uma normalização dos fatores de risco cardiovascular. A coleta de dados transversais nessa população de pacientes pode contribuir para responder a essa questão.