Auswirkungen der Verabreichung von Wachstumshormon auf das kardiovaskuläre Risiko bei geheilten Akromegalie mit Wachstumshormonmangel

Das Ziel der Studie ist es, die Wirkungen des Ersatzes von physiologischem Wachstumshormon (GH) auf kardiovaskuläre Risikomarker, kardiale autonome Funktion, arterielle Dehnbarkeit, Körperzusammensetzung und Lebensqualität bei Männern und Frauen mit GH-Mangel nach Behandlung von Akromegalie zu bewerten. Wir nehmen an, dass diese Population eine neu identifizierte Gruppe von Patienten darstellt, für die eine GH-Ersetzung von Vorteil sein wird.

Behandlungsmodalitäten bei Akromegalie umfassen transsphenoidale Chirurgie und Strahlentherapie, die beide zu Hypopituitarismus führen können. Eine signifikante Untergruppe geheilter Akromegalie entwickelt daher Hypophysenhormonmangel. Obwohl der Ersatz von Nebennieren-, Schilddrüsen- und Keimdrüsenhormonen routinemäßig praktiziert wird, ersetzen Kliniker GH in dieser Untergruppe nicht, selbst bei Patienten mit schwerem GH-Mangel, da es keine randomisierten Studien gibt, die den Nutzen in dieser Population belegen. Mit der Anhäufung von Beweisen für die vorteilhaften Wirkungen des GH-Ersatzes wird diese Therapie zum Behandlungsstandard bei allen Patienten mit GH-Mangel (GHD), mit Ausnahme dieser Akromegalie-Untergruppe, in der GH traditionell vorenthalten wurde. Das GHD-Syndrom manifestiert sich durch eine Erhöhung des kardiovaskulären Risikos, das durch eine GH-Therapie potenziell reversibel ist. Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind die häufigste Todesursache bei Akromegalie. Obwohl die Heilung der Akromegalie mit einer Verringerung der Sterblichkeit verbunden ist, die auf einen GH-Überschuss zurückzuführen ist, kann GHD ein beitragender Faktor zur kardiovaskulären Morbidität und Mortalität in dieser Patientengruppe sein, wie es bei Patienten mit anderen Hypophysentumoren der Fall ist. Es ist daher entscheidend zu bestimmen, wie geheilte Akromegalie mit Hypopituitarismus vom GHD-Syndrom betroffen sind, und es ist wichtig zu untersuchen, wie diese spezielle Population auf die GH-Therapie anspricht. Da diese Patienten typischerweise große Makroadenome haben und mit Operation und Strahlentherapie behandelt werden, ist eine langfristige Behandlung des Hypopituitarismus von entscheidender Bedeutung. Wie bei allen endokrinen Störungen ist das Ziel der Therapie ein normaler Hormonersatz, der die Patienten nicht von einem Zustand des Hormonüberschusses in einen dauerhaften Hormonmangel versetzt.

Kardiovaskulärer Status bei Akromegalie

Akromegalie ist mit einer 2- bis 3-fach erhöhten Sterblichkeit im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung verbunden. Es ist bekannt, dass ein GH-Überschuss mehrere Auswirkungen auf das Herz und das kardiovaskuläre System hat. GH-Überschuss wirkt sich indirekt auf die kardiovaskuläre Gesundheit aus, indem er die Prävalenz kardiovaskulärer Risikofaktoren wie Bluthochdruck, Insulinresistenz/Typ-2-Diabetes und Dyslipidämie erhöht. Darüber hinaus ist eine endotheliale Dysfunktion bei Akromegalie häufiger als bei normalen Kontrollen. Kürzlich wurde bei Patienten mit Akromegalie eine beeinträchtigte Endothel-abhängige Vasodilatation mit übertriebener sympathikusvermittelter Vasokonstriktor-Reaktion beschrieben. Obwohl gezeigt wurde, dass sich die flussvermittelte Dilatation bei geheilten Akromegalie verbessert, wurde nicht gezeigt, dass sie zum Normalzustand zurückkehrt. Berichte über die Prävalenz einer erhöhten Carotis-Intima-Media-Dicke (IMT) sind widersprüchlich. Einige Studien haben einen Anstieg der IMT bei aktiver Akromegalie dokumentiert, andere nicht.

Eine spezifische Akromegalie-bedingte Kardiomyopathie – unabhängig von Bluthochdruck, Diabetes und Dyslipidämie – wurde ausführlich beschrieben. Eine Beeinträchtigung der Ejektionsfraktion nach körperlicher Aktivität wird bei bis zu 73 % der Patienten beobachtet, was bei einigen von ihnen zu einer Belastungsintoleranz führen kann.

Morphologische und funktionelle Herzveränderungen werden mit Normalisierung der GH/IGF-I-Spiegel rückgängig gemacht. Obwohl gezeigt wurde, dass sich die ventrikuläre Hypertrophie zurückbildet, ist unklar, welcher Anteil der Patienten eine normale ventrikuläre Masse wiedererlangt. Mehrere echokardiographische Studien haben gezeigt, dass mit der Kontrolle der Krankheitsaktivität die diastolische Füllung verbessert wird, aber die Wirkung auf die Ejektionsfraktion und die Belastungstoleranz variabel ist. Die Daten zur Reversibilität kardiovaskulärer Erkrankungen bei Akromegalie sind aufgrund sich entwickelnder Definitionen der Heilung der Akromegalie, oft kurzer Studiendauer, unterschiedlicher Dauer der Krankheitsaktivität, Unterschieden im Geschlecht und Gonadenstatus sowie möglicher unterschiedlicher Wirkungen von Somatostatin-Analoga auf das Herz heterogen und Gefäße. Auch Dysrhythmien treten bei Akromegalie häufiger auf als bei Kontrollen. Einige Studien haben gezeigt, dass dauerhafte Myokardnarben auftreten können.

In unserer vorgeschlagenen Studienpopulation können Folgeerscheinungen eines früheren GH-Überschusses mit Manifestationen eines GH-Mangels koexistieren.

Kardiovaskulärer Status bei GHD

In einer Reihe von retrospektiven Studien wurde gezeigt, dass die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität bei Erwachsenen mit GHD erhöht ist. Erhöhte arterielle IMT, erhöhte Prävalenz atherosklerotischer Plaques und endotheliale Dysfunktion wurden bei Erwachsenen mit GH-Mangel sowohl in der Kindheit als auch im Erwachsenenalter berichtet.

Das GHD-Syndrom ist durch eine Reihe von Faktoren gekennzeichnet, die mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko verbunden sind, wie z. B. zentrale Adipositas, erhöhtes viszerales Fett, Insulinresistenz, Dyslipoproteinämie und verringerte fibrinolytische Aktivität im Plasma. Die GH-Verabreichung hat vorteilhafte Wirkungen auf eine Reihe dieser Faktoren, aber es ist unbekannt, welche Mechanismen an der GH-Wirkung auf den Prozess der Atherosklerose beteiligt sind.

Zusätzlich zu Veränderungen bei atherosklerotischen Markern wurde bei Patienten mit GHD über Anomalien der Herzfunktion und -struktur berichtet, die möglicherweise zu der erhöhten kardiovaskulären Sterblichkeit beitragen. GHD ist auch mit kardialer autonomer Dysfunktion verbunden, die zur kardiovaskulären Sterblichkeit beitragen kann und sich mit einer GH-Ersatztherapie verbessert. Von besonderer Bedeutung für Patienten mit Akromegalie ist, dass gezeigt wurde, dass eine 12-monatige GH-Substitution die linksventrikuläre Masse und die Herzleistung bei jungen Erwachsenen mit GHD verbessert. Daher können hypophysäre Patienten mit einer Vorgeschichte von Akromegalie, die jetzt einen GH-Mangel haben, besonders gute Kandidaten sein, um von einem physiologischen GH-Ersatz zu profitieren.

Fettgewebe hat Rezeptoren für GH, das eine lipolytische Aktivität hat. In einigen Studien wurde über eine Abnahme des zentralen Fettgewebes, gemessen anhand des Verhältnisses von Taille zu Hüfte, berichtet, in anderen jedoch nicht. Zu den Folgen einer erhöhten abdominalen Adipositas gehören ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Typ-2-Diabetes und zerebrovaskuläre Erkrankungen. Eine langfristige GH-Behandlung verringert das Gesamtkörperfett, einschließlich des viszeralen Fetts. Magere Körpermasse und Muskelfunktion werden durch die GH-Therapie bei Erwachsenen mit GHD verbessert. GH erhöht die fettfreie Körpermasse und verringert die Fettgewebemasse, wenn es Erwachsenen mit GHD oder älteren Menschen verabreicht wird. Die Verabreichung von GH verursacht eine akute Insulinresistenz, aber eine Langzeittherapie kann die Glukosesensitivität durch ihre Auswirkungen auf die Körperzusammensetzung wiederherstellen.

Die GH-Behandlung erhöht die Spiegel von Lipoprotein (a) (Lp (a)), aber ihre Auswirkungen auf andere Lipoproteine ​​sind immer noch umstritten. Einige Studien haben eine Abnahme des Low-Density-Lipoprotein-Cholesterins (LDL) mit oder ohne Erhöhung des High-Density-Lipoprotein-Cholesterins (HDL) mit GH-Verabreichung berichtet, während andere dies nicht taten. Zu den Schlüsselfaktoren, die wahrscheinlich an den widersprüchlichen Ergebnissen beteiligt sind, gehören die Heterogenität der untersuchten Patienten in Bezug auf das Alter des Auftretens der GHD (Kindheit versus Erwachsenenalter), das Geschlecht, die Schwere der GHD und methodische Probleme wie Dosis und Dauer der GH-Verabreichung. Außerdem haben viele der Studien keinen Kontrollzeitraum. Es gibt eine Abnahme der hepatischen Expression von LDL-Rezeptoren bei GHD, die durch eine GH-Therapie rückgängig gemacht wird. Dieses Phänomen könnte mit dem bei GHD beobachteten übertriebenen postprandialen Anstieg triglyceridreicher Partikel in Verbindung gebracht werden, der ebenfalls durch die Verabreichung von GH normalisiert wird.

Entzündungen spielen eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie der Atherosklerose. Jede atherosklerotische Läsion stellt ein anderes Stadium eines chronischen Entzündungsprozesses in der Arterienwand dar, und es wurde berichtet, dass verschiedene Marker entlang der Entzündungskaskade das kardiovaskuläre Risiko vorhersagen. Unter diesen ist der hochempfindliche Test auf C-reaktives Protein (CRP) einer der am besten validierten. Mehrere prospektive Studien unterstützen einen starken Zusammenhang zwischen CRP-Spiegeln und dem zukünftigen Risiko für koronare Ereignisse. CRP trägt erheblich zur Messung des Gesamt- und HDL-Cholesterins bei der Vorhersage des kardiovaskulären Risikos bei.

Diese distalen Marker spiegeln die Folgen erhöhter proinflammatorischer Zytokine wie Interleukin-6 (IL-6) wider. Es ist bekannt, dass GH wichtige immunmodulatorische Wirkungen hat. Wir stellten daher die Hypothese auf, dass die Wirkungen von GH auf den Atheroskleroseprozess durch den Zytokin-Entzündungsweg vermittelt werden könnten. Wir haben vor kurzem die Wirkungen eines physiologischen GH-Ersatzes auf kardiovaskuläre Risikomarker bei Männern mit GHD untersucht. In dieser Studie fanden wir heraus, dass die CRP- und IL-6-Spiegel bei mit GH behandelten Männern im Vergleich zu den Kontrollen trotz keiner signifikanten Veränderung der Serumlipidspiegel abnahmen. Andere aufkommende Entzündungsmarker umfassen das interzelluläre Adhäsionsmolekül-1 (ICAM-1), P-Selectin und den CD 40-Liganden (CD40L), von dem angenommen wird, dass er die Thrombozytenaktivierung widerspiegelt und die atheromatöse Plaque-Destabilisierung fördern kann. Kürzlich wurde gezeigt, dass Myeloperoxidase das frühe Risiko eines Myokardinfarkts und das Risiko schwerwiegender unerwünschter kardialer Ereignisse in den folgenden sechs Monaten vorhersagt. Und in letzter Zeit hat sich herausgestellt, dass der Plazenta-Wachstumsfaktor (PlGF) ein unabhängiger Marker für unerwünschte Folgen bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom ist. Die Wirkung der GH-IGF-I-Achse auf diese Marker ist unbekannt.

Wir haben kürzlich auch die Konzentrationen von Entzündungsmarkern bei Frauen mit Hypopituitarismus im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen untersucht. Wir fanden heraus, dass Frauen mit Hypopituitarismus erhöhte IL-6- und CRP-Spiegel aufweisen, was darauf hindeutet, dass chronische Entzündungen an der Pathogenese von Atherosklerose in dieser Population beteiligt sein könnten. Neben Entzündungsmarkern gelten thrombogene kardiovaskuläre Risikomarker wie Fibrinogen, gewebeartiger Plasminogenaktivator (tPA) und Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1) als Surrogatmarker für die Gefäßgesundheit. Es wird entscheidend sein festzustellen, ob ein physiologischer GH-Ersatz bei Patienten mit Akromegalie in der Vorgeschichte positive Auswirkungen hat, und den Einfluss von GH und Gonadenstatus auf diese Risikofaktoren zu definieren.

Es hat sich gezeigt, dass die Lebensqualität bei Frauen mit GH-Mangel, die wegen Akromegalie behandelt wurden, schlechter ist als bei Frauen mit anderen Ursachen von GHD. Ein kurzfristiger GH-Ersatz verursachte eine nicht signifikante Verbesserung der Lebensqualität bei Patienten mit GHD nach der Heilung der Akromegalie, aber die Auswirkungen einer längeren GH-Behandlungsdauer wurden in dieser speziellen Untergruppe nicht veröffentlicht. Unsere Studie wird mehr Daten über die Lebensqualität von Probanden nach Heilung der Akromegalie (GH-Mangel versus GH-Mangel) und über die Wirkungen der GH-Therapie in der Gruppe mit GH-Mangel liefern.

Daten zur Körperzusammensetzung und kardiovaskulären Risikomarkern bei Patienten mit geheilter Akromegalie sind selten. Es wurden noch keine Studien veröffentlicht, die diese Endpunkte bei Probanden mit GH-Mangel und GH-Mangel mit Akromegalie in der Anamnese vergleichen. Unsere Hypothese ist, dass Probanden mit GH-Mangel ein günstigeres Profil haben als Probanden mit GH-Mangel. Mehrere Studien haben eine Normalisierung der Sterblichkeitsraten bei Patienten mit geheilter Akromegalie im Vergleich zu Patienten mit aktiver Akromegalie gezeigt. Es wurde jedoch nicht nachgewiesen, dass diese Verbesserung durch eine Normalisierung der kardiovaskulären Risikofaktoren vermittelt wurde. Die Erhebung von Querschnittsdaten in dieser Patientenpopulation kann zur Beantwortung dieser Frage beitragen.