성장호르몬 결핍증 완치 말단비대증 환자에서 성장호르몬 투여가 심혈관 위험에 미치는 영향

이 연구의 목적은 말단비대증 치료 후 GH 결핍증이 있는 남성과 여성의 심혈관 위험 지표, 심장 자율신경 기능, 동맥 확장성, 체성분 및 삶의 질에 대한 생리학적 성장 호르몬(GH) 대체의 효과를 평가하는 것입니다. 우리는 이 모집단이 GH 대체가 도움이 될 새로 식별된 환자 그룹을 나타낼 것이라고 가정합니다.

말단비대증의 치료 양식에는 경접형골 수술과 방사선 요법이 포함되며, 둘 다 뇌하수체기능저하증을 유발할 수 있습니다. 따라서 완치된 말단비대증의 중요한 부분 집합에서 뇌하수체 호르몬 결핍증이 발생합니다. 부신, 갑상선 및 생식선 호르몬의 대체가 일상적인 관행이지만 임상의는 이 하위 그룹에서 GH를 대체하지 않습니다. 이 집단에서 혜택을 입증한 무작위 연구는 없기 때문입니다. GH 대체의 유익한 효과에 대한 증거가 축적됨에 따라 이 요법은 GH가 전통적으로 보류된 이 말단 비대증 하위 그룹을 제외하고 GH 결핍증(GHD)이 있는 모든 피험자에서 치료의 표준이 되고 있습니다. GHD 증후군은 심혈관 위험의 증가로 나타나며 이는 GH 요법으로 잠재적으로 가역적입니다. 심혈관 질환은 말단 비대증의 주요 사망 원인입니다. 말단비대증의 치료가 GH 과잉으로 인한 사망률 감소와 관련이 있지만, GHD는 다른 뇌하수체 종양 환자에서와 마찬가지로 이 환자 그룹의 심혈관 이환율 및 사망률에 기여하는 요인이 될 수 있습니다. 따라서 뇌하수체 기능저하증이 있는 치료된 말단비대증이 GHD 증후군에 의해 어떻게 영향을 받는지 결정하는 것이 중요하며 이 특정 인구가 GH 요법에 어떻게 반응하는지 연구하는 것이 필수적입니다. 이 환자들은 일반적으로 큰 거대 선종을 가지고 수술과 방사선 요법으로 치료되기 때문에 뇌하수체 기능 저하증의 장기적인 관리가 중요합니다. 모든 내분비 장애와 마찬가지로 치료의 목표는 호르몬 과잉 상태에서 영구적인 호르몬 결핍 상태로 환자를 전환하는 것이 아니라 정상적인 호르몬 대체입니다.

말단 비대증의 심혈관 상태

말단비대증은 일반 인구에 비해 사망률이 2-3배 증가합니다. GH 과잉은 심장 및 심혈관계에 여러 가지 영향을 미치는 것으로 알려져 있습니다. GH 초과는 고혈압, 인슐린 저항성/제2형 당뇨병 및 이상지질혈증을 포함한 심혈관 위험 인자의 유병률을 증가시켜 간접적으로 심혈관 건강에 영향을 미칩니다. 또한, 내피 기능 장애는 정상 대조군보다 말단 비대증에서 더 흔합니다. 과장된 교감신경-매개 혈관수축제 반응을 동반한 손상된 내피-의존성 혈관확장은 말단비대증 환자에서 최근에 기술되었다. 경화된 말단 비대증에서 유동 매개 팽창이 개선되는 것으로 나타났지만 정상으로 돌아가는 것으로 나타나지는 않았습니다. 증가된 경동맥 내막-중막 두께(IMT)의 유병률에 대한 보고는 상충됩니다. 일부 연구에서는 활성 말단 비대증에서 IMT의 증가를 기록했으며 일부는 그렇지 않았습니다.

고혈압, 당뇨병 및 이상지질혈증과 무관한 특정 말단비대증 관련 심근병증이 광범위하게 설명되었습니다. 신체 활동 후 박출률의 손상은 최대 73%의 환자에서 관찰되며, 이는 일부 환자에서 운동 불내성을 유발할 수 있습니다.

형태학적 및 기능적 심장 변화는 GH/IGF-I 수준을 정상화하면 역전됩니다. 심실 비대가 퇴행하는 것으로 나타났지만, 정상적인 심실 덩어리를 회복하는 환자의 비율은 불분명합니다. 여러 심초음파 연구에서 질병 활동의 조절로 확장기 충전이 개선되는 것으로 나타났지만 박출률과 운동 내성에 미치는 영향은 다양합니다. 말단비대증에서 심혈관 질환의 가역성에 대한 데이터는 말단비대증 치료의 진화하는 정의, 종종 짧은 연구 기간, 다양한 질병 활동 기간, 성별 및 생식선 상태의 차이, 심장에 대한 소마토스타틴 유사체의 가능한 뚜렷한 효과로 인해 이질적입니다. 그리고 선박. 부정맥은 또한 대조군보다 말단비대증에서 더 흔합니다. 일부 연구에 따르면 영구적인 심근 흉터가 발생할 수 있습니다.

제안된 연구에서 이전 GH 초과의 인구 후유증은 GH 결핍의 징후와 공존할 수 있습니다.

GHD의 심혈관 상태

GHD가 있는 성인의 심혈관 이환율과 사망률은 여러 후향적 연구에서 증가하는 것으로 나타났습니다. 증가된 동맥 IMT, 죽상경화성 플라크의 증가된 유병률 및 내피 기능 장애가 어린 시절 및 성인기 발병 형태 모두에서 GH 결핍 성인에서 보고되었습니다.

GHD 증후군은 중심 비만, 내장 지방 증가, 인슐린 저항성, 이상지질단백혈증 및 감소된 혈장 섬유소용해 활동과 같은 심혈관 위험 증가와 관련된 요인들의 집합을 특징으로 합니다. GH 투여는 이러한 여러 요인에 유익한 효과가 있지만 죽상 동맥 경화증 과정에서 GH 작용에 어떤 메커니즘이 관련되어 있는지는 알려져 있지 않습니다.

죽상동맥경화 마커의 변경 외에도 GHD 환자에서 심장 기능 및 구조의 이상이 보고되어 심혈관 사망률 증가에 기여할 수 있습니다. GHD는 또한 심혈관 사망에 기여할 수 있고 GH 대체 요법으로 개선될 수 있는 심장 자율 기능 장애와 관련이 있습니다. 말단 비대증 환자와 관련하여 특히 중요한 점은 GH 교체 12개월이 GHD가 있는 젊은 성인의 좌심실 질량과 심장 기능을 향상시키는 것으로 나타났습니다. 따라서 현재 GH 결핍인 말단 비대증 병력이 있는 뇌하수체 기능저하수체 환자는 특히 생리학적 GH 대체의 혜택을 받을 수 있는 좋은 후보자일 수 있습니다.

지방 조직에는 지방 분해 활성이 있는 GH에 대한 수용체가 있습니다. 일부 연구에서는 허리-엉덩이 비율로 평가한 중앙 지방의 감소가 보고되었지만 다른 연구에서는 그렇지 않았습니다. 복부 지방 증가의 결과에는 심혈관 질환, 제2형 당뇨병 및 뇌혈관 질환의 위험 증가가 포함됩니다. 장기 GH 치료는 내장 지방을 포함한 전체 체지방을 감소시킵니다. 제지방량 및 근육 기능은 GHD가 있는 성인의 GH 요법으로 개선됩니다. GH는 GHD가 있는 성인이나 노인에게 주어졌을 때 순수 체질량을 증가시키고 지방 조직량을 감소시킵니다. GH의 투여는 인슐린 저항성을 급격하게 일으키지만 장기 요법은 체성분에 미치는 영향을 통해 포도당 감수성을 회복시킬 수 있습니다.

GH 치료는 지단백질(a)(Lp(a)) 수치를 증가시키지만 다른 지단백질에 미치는 영향은 여전히 ​​논란의 여지가 있습니다. 일부 연구에서는 GH 투여로 고밀도 지단백 콜레스테롤(HDL)의 증가 여부에 관계없이 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL)의 감소를 보고한 반면 다른 연구에서는 그렇지 않았습니다. 불일치 결과와 관련된 주요 요인에는 GHD 발병 연령(소아기 대 성인기), 성별, GHD의 중증도 및 GH 투여 용량 및 기간과 같은 방법론적 문제 측면에서 연구된 환자의 이질성이 포함됩니다. 또한 많은 연구에는 통제 기간이 없습니다. GHD에서 LDL 수용체의 간장 발현이 감소하며, 이는 GH 요법에 의해 역전됩니다. 이 현상은 GHD에서 관찰되는 트리글리세리드가 풍부한 입자의 식후 과장된 증가와 연결될 수 있으며, 이는 또한 GH 투여에 의해 정상화됩니다.

염증은 죽상동맥경화증의 병태생리학에서 중심적인 역할을 합니다. 각각의 죽상동맥경화성 병변은 동맥벽의 만성 염증 과정의 다른 단계를 나타내며 염증 캐스케이드를 따라 다른 마커가 심혈관 위험을 예측하는 것으로 보고되었습니다. 그 중 CRP(C-reactive protein)에 대한 고감도 검사는 가장 검증된 검사 중 하나입니다. 몇몇 전향적 연구는 CRP 수준과 향후 관상 동맥 사건의 위험 사이의 강력한 연관성을 지원합니다. CRP는 심혈관 위험 예측에서 총 및 HDL 콜레스테롤 측정에 상당한 가치를 더합니다.

이러한 말초 마커는 인터루킨-6(IL-6)과 같은 상승된 전염증성 사이토카인의 결과를 반영합니다. GH는 중요한 면역 조절 효과가 있는 것으로 알려져 있습니다. 따라서 우리는 죽상경화증 과정에 대한 GH의 효과가 사이토카인-염증 경로를 통해 매개될 수 있다는 가설을 세웠습니다. 우리는 최근 GHD를 가진 남성의 심혈관 위험 지표에서 생리학적 GH 대체의 효과를 조사했습니다. 이 연구에서 우리는 혈청 지질 수치의 유의한 변화가 없었음에도 불구하고 대조군에 비해 GH 치료를 받은 남성에서 CRP 및 IL-6 수치가 감소했음을 발견했습니다. 다른 새로운 염증 표지자는 세포간 접착 분자-1(ICAM-1), P-셀렉틴 및 CD40 리간드(CD40L)를 포함하며, 이는 혈소판 활성화를 반영하고 죽상 플라크 불안정화를 촉진할 수 있는 것으로 생각됩니다. Myeloperoxidase는 최근 심근 경색의 초기 위험과 향후 6개월 동안의 주요 심장 부작용 위험을 예측하는 것으로 나타났습니다. 그리고 최근에는 태반 성장 인자(PlGF)가 급성 관상동맥 증후군 환자에서 불리한 결과의 독립적인 마커인 것으로 밝혀졌습니다. 이러한 마커에 대한 GH-IGF-I 축의 효과는 알려져 있지 않습니다.

우리는 또한 최근 건강한 대조군과 비교하여 뇌하수체 기능저하증이 있는 여성의 염증 표지자 수준을 조사했습니다. 우리는 뇌하수체기능저하증이 있는 여성에서 IL-6 및 CRP 수치가 증가하여 만성 염증이 이 집단의 죽상동맥경화증의 병인에 관여할 수 있음을 발견했습니다. 염증 마커 외에도 피브리노겐, 조직형 플라스미노겐 활성제(tPA) 및 플라스미노겐 활성제-억제제 1(PAI-1)과 같은 혈전성 심혈관 위험 마커는 혈관 건강의 대리 마커로 생각됩니다. 생리적 GH 교체가 말단비대증 병력이 있는 환자에게 유익한 효과가 있는지 여부를 결정하고 이러한 위험 요인에 대한 GH 및 생식선 상태의 영향을 정의하는 것이 중요합니다.

삶의 질은 GHD의 다른 원인을 가진 여성보다 말단 비대증 치료를 받은 GH 결핍 여성에서 더 열악한 것으로 나타났습니다. 단기간 GH 대체는 말단비대증 치료 후 GHD 환자의 삶의 질 점수에서 유의미한 개선을 가져오지 않았지만, 더 긴 GH 치료 기간의 효과는 이 특정 하위 그룹에서 발표되지 않았습니다. 우리의 연구는 말단 비대증(GH 결핍 대 GH 충분)의 치료 후 피험자의 삶의 질과 GH 결핍 그룹에서 GH 요법의 효과에 대한 더 많은 데이터를 제공할 것입니다.

완치된 말단비대증 환자의 체성분 및 심혈관 위험 지표에 대한 데이터는 드뭅니다. 말단비대증 병력이 있는 GH 충분 및 GH 결핍 대상에서 이러한 종점을 비교하는 연구는 아직 발표되지 않았습니다. 우리의 가설은 GH가 충분한 피험자가 GH 결핍 피험자보다 더 유리한 프로필을 가지고 있다는 것입니다. 여러 연구에서 활동성 말단비대증 환자와 비교하여 완치된 말단비대증 환자의 사망률이 정상화되었음을 보여주었습니다. 그러나 이러한 개선이 심혈관 위험 인자의 정상화에 의해 매개된다는 것은 입증되지 않았습니다. 이 환자 모집단에서 단면 데이터를 수집하면 이 질문에 답하는 데 도움이 될 수 있습니다.