A növekedési hormon beadásának hatása a szív- és érrendszeri kockázatra a növekedési hormon hiányával járó, gyógyult akromegaliákban

A tanulmány célja a fiziológiás növekedési hormon (GH) pótlásának a kardiovaszkuláris kockázati markerekre, a kardiális autonóm funkcióra, az artériák feszítőképességére, a testösszetételre és az életminőségre gyakorolt ​​hatásának értékelése GH-hiányban szenvedő férfiak és nők esetében az akromegália kezelését követően. Feltételezzük, hogy ez a populáció egy újonnan azonosított betegcsoportot képvisel majd, akik számára a GH-pótlás előnyös lesz.

Az akromegália kezelési módjai közé tartozik a transzsfenoidális műtét és a sugárterápia, amelyek mindkettő hypopituitarismushoz vezethet. A kigyógyult akromegáliák jelentős részében ezért agyalapi mirigy hormonhiány alakul ki. Bár a mellékvese-, pajzsmirigy- és ivarmirigyhormonok pótlása rutin gyakorlat, a klinikusok nem helyettesítik a GH-t ebben az alcsoportban, még a mélyen GH-hiányos alanyoknál sem, mivel ebben a populációban nincsenek véletlen besorolásos vizsgálatok, amelyek igazolták volna az előnyöket. A GH-pótlás jótékony hatásaira vonatkozó bizonyítékok felgyülemlésével ez a terápia a GH-hiányban (GHD) szenvedő összes alany ellátásának standardjává válik, kivéve ezt az akromegáliás alcsoportot, ahol a GH-t hagyományosan megtagadták. A GHD-szindróma a kardiovaszkuláris kockázat növekedésében nyilvánul meg, ami potenciálisan reverzibilis a GH-terápiával. A szív- és érrendszeri betegségek a vezető halálokok az akromegaliákban. Bár az akromegália gyógyítása a GH-többletnek tulajdonítható mortalitás csökkenésével jár, a GHD hozzájárulhat a kardiovaszkuláris morbiditáshoz és mortalitáshoz ebben a betegcsoportban, akárcsak más agyalapi mirigydaganatokban szenvedő betegeknél. Ezért döntő fontosságú annak meghatározása, hogy a hypopituitarismusban szenvedő, gyógyult akromegáliákat hogyan érinti a GHD-szindróma, és alapvető fontosságú annak tanulmányozása, hogy ez az adott populáció hogyan reagál a GH-terápiára. Mivel ezeknek a betegeknek jellemzően nagy makroadenómáik vannak, és műtéttel és sugárterápiával kezelik őket, a hypopituitarismus hosszú távú kezelése kritikus fontosságú. Mint minden endokrin rendellenességnél, a terápia célja a normál hormonpótlás, nem pedig a betegek hormontöbblettel való átadása tartós hormonhiányos állapotba.

Kardiovaszkuláris állapot akromegáliában

Az akromegália a halálozás 2-3-szoros növekedésével jár az általános populációhoz képest. Felismerték, hogy a GH-többlet többféle hatással van a szívre és a szív- és érrendszerre. A GH-többlet közvetetten befolyásolja a szív- és érrendszeri egészséget azáltal, hogy növeli a kardiovaszkuláris kockázati tényezők előfordulását, beleértve a magas vérnyomást, az inzulinrezisztenciát/2-es típusú cukorbetegséget és a diszlipidémiát. Ezenkívül az endothel diszfunkció gyakoribb az akromegáliában, mint a normál kontrollokban. A közelmúltban akromegáliás betegekben károsodott endothel-dependens értágulatot írtak le túlzott szimpatikus közvetített vazokonstriktor reakcióval. Bár kimutatták, hogy az áramlás által közvetített tágulás javul a gyógyult akromegáliákban, nem mutatták, hogy normalizálódik. A megnövekedett carotis intima-media vastagságának (IMT) prevalenciájáról szóló jelentések ellentmondásosak. Egyes tanulmányok az IMT növekedését dokumentálták aktív akromegáliában, mások pedig nem.

A magas vérnyomástól, cukorbetegségtől és diszlipidémiától független, akromegáliával összefüggő kardiomiopátiát széles körben leírtak. A fizikai aktivitás utáni ejekciós frakció csökkenése a betegek 73%-ánál figyelhető meg, ami néhányuknál edzés intoleranciához vezethet.

A morfológiai és funkcionális szívelváltozások a GH/IGF-I szint normalizálódásával megfordulnak. Bár kimutatták, hogy a kamrai hipertrófia visszafejlődik, nem világos, hogy a betegek mekkora hányadában tér vissza a normális kamrai tömeg. Számos echokardiográfiás vizsgálat kimutatta, hogy a betegségaktivitás kontrollálásával a diasztolés telődés javul, de az ejekciós frakcióra és a terhelési toleranciára gyakorolt ​​hatás változó. A szív- és érrendszeri megbetegedések akromegáliában való visszafordíthatóságára vonatkozó adatok heterogének az akromegália gyógymódjának fejlődő definíciói, a vizsgálatok gyakran rövid időtartama, a betegség aktivitásának változó időtartama, a nemek és az ivarmirigy állapotbeli különbségek, valamint a szomatosztatin analógok szívre gyakorolt ​​lehetséges eltérő hatásai miatt. és hajók. A ritmuszavarok is gyakrabban fordulnak elő akromegáliában, mint a kontrollokban. Egyes tanulmányok kimutatták, hogy maradandó szívizom hegesedés fordulhat elő.

A javasolt vizsgálatunkban a korábbi GH-többlet következményei a GH-hiány megnyilvánulásaival együtt létezhetnek.

A kardiovaszkuláris állapot a GHD-ben

Számos retrospektív vizsgálat kimutatta, hogy a GHD-ben szenvedő felnőttek kardiovaszkuláris morbiditása és mortalitása megnövekedett. Megnövekedett artériás IMT, megnövekedett atheroscleroticus plakkok prevalencia és endoteliális diszfunkció GH-hiányos felnőtteknél gyermekkorban és felnőttkorban is beszámoltak.

A GHD-szindrómát olyan tényezők csoportja jellemzi, amelyek megnövekedett kardiovaszkuláris kockázattal járnak, mint például a központi zsírosodás, a megnövekedett zsigeri zsír, az inzulinrezisztencia, a dyslipoproteinémia és a csökkent plazma fibrinolitikus aktivitás. A GH beadása jótékony hatással van számos ilyen faktorra, de nem ismert, hogy mely mechanizmusok játszanak szerepet a GH érelmeszesedési folyamatra gyakorolt ​​hatásában.

Az ateroszklerotikus markerek megváltozása mellett a szívműködésben és a szív szerkezetében fellépő rendellenességekről számoltak be a GHD-ben szenvedő betegeknél, amelyek valószínűleg hozzájárultak a kardiovaszkuláris mortalitás növekedéséhez. A GHD a szív autonóm diszfunkciójával is összefüggésbe hozható, ami hozzájárulhat a kardiovaszkuláris mortalitáshoz, és a GH-pótló terápia hatására javul. Az akromegáliában szenvedő betegek esetében különösen fontos, hogy kimutatták, hogy tizenkét hónapos GH-pótlás javítja a bal kamra tömegét és a szívteljesítményt a GHD-ben szenvedő fiatal felnőtteknél. Ezért az akromegáliás kórelőzményben szenvedő hipofízis betegek, akik jelenleg GH-hiányban szenvednek, különösen alkalmasak lehetnek a fiziológiás GH-pótlásra.

A zsírszövetben GH receptorok találhatók, amelyek lipolitikus aktivitással rendelkeznek. Egyes tanulmányokban a központi zsírtartalom csökkenését a derék-csípő arány alapján számolták be, másokban azonban nem. A megnövekedett hasi zsírosodás következményei közé tartozik a szív- és érrendszeri betegségek, a 2-es típusú cukorbetegség és az agyi érrendszeri betegségek fokozott kockázata. A hosszú távú GH-kezelés csökkenti a teljes testzsírt, beleértve a zsigeri zsírt is. GHD-ben szenvedő felnőtteknél a GH-terápia javítja a sovány testtömeget és az izomműködést. A GH növeli a sovány testtömeget és csökkenti a zsírszövet tömegét, ha GHD-s felnőtteknek vagy időseknek adják. A GH beadása akutan inzulinrezisztenciát okoz, de a hosszú távú kezelés a testösszetételre gyakorolt ​​hatása révén helyreállíthatja a glükózérzékenységet.

A GH-kezelés növeli a lipoprotein (a) (Lp (a)) szintjét, de más lipoproteinekre gyakorolt ​​hatása még mindig ellentmondásos. Egyes tanulmányok az alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin (LDL) csökkentéséről számoltak be, a nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin (HDL) növekedésével vagy anélkül, GH adásával, míg mások nem. Az ellentmondásos eredményekben valószínűleg szerepet játszó kulcsfontosságú tényezők közé tartozik a vizsgált betegek heterogenitása a GHD kialakulásának kora (gyermekkori versus felnőttkor), neme, a GHD súlyossága és olyan módszertani kérdések, mint a GH adagolása és időtartama. Ezen túlmenően, sok vizsgálatnak nincs kontroll időszaka. A GHD-ben az LDL-receptorok májban történő expressziója csökken, amit a GH-terápia megfordít. Ez a jelenség összefüggésbe hozható a trigliceridekben gazdag részecskék túlzott, étkezés utáni növekedésével, amelyet a GHD-ben figyeltek meg, amit a GH beadása is normalizál.

A gyulladás központi szerepet játszik az érelmeszesedés patofiziológiájában. Minden egyes atheroscleroticus elváltozás az artériás fal krónikus gyulladásos folyamatának más-más szakaszát képviseli, és a gyulladásos kaszkád mentén különböző markerek jelezték előre a kardiovaszkuláris kockázatot. Ezek közül a C-reaktív fehérje (CRP) nagy érzékenységű vizsgálata az egyik legjobban validált. Számos prospektív tanulmány alátámasztja a szoros kapcsolatot a CRP szintje és a koszorúér események jövőbeni kockázata között. A CRP jelentős hozzáadott értéket ad az össz- és HDL-koleszterin méréshez a kardiovaszkuláris kockázat előrejelzésében.

Ezek a disztális markerek az emelkedett proinflammatorikus citokinek, például az interleukin-6 (IL-6) következményeit tükrözik. A GH-ról ismert, hogy fontos immunmoduláló hatásai vannak. Ezért azt feltételeztük, hogy a GH hatása az atherosclerosis folyamatára a citokin-gyulladásos útvonalon keresztül közvetíthető. Nemrég vizsgáltuk a fiziológiás GH-pótlás hatásait a kardiovaszkuláris kockázati markerekre GHD-ben szenvedő férfiaknál. Ebben a tanulmányban azt találtuk, hogy a CRP és az IL-6 szintje csökkent a GH-val kezelt férfiakban a kontrollokhoz képest annak ellenére, hogy a szérum lipidszintje nem változott jelentős mértékben. Az egyéb feljövőben lévő gyulladásos markerek közé tartozik az intercelluláris adhéziós molekula-1 (ICAM-1), a P-szelektin és a CD 40 ligandum (CD40L), amelyről úgy gondolják, hogy a vérlemezke-aktivációt tükrözi, és elősegítheti az ateromás plakk destabilizációját. A mieloperoxidázról a közelmúltban kimutatták, hogy előrejelzi a szívinfarktus korai kockázatát és a súlyos szívelégtelenség kockázatát a következő hat hónapban. Az utóbbi időben pedig a placenta növekedési faktoráról (PlGF) kiderült, hogy a nemkívánatos kimenetel független markere az akut koronária szindrómában szenvedő betegeknél. A GH-IGF-I tengely hatása ezekre a markerekre nem ismert.

Nemrég megvizsgáltuk a gyulladásos markerek szintjét hypopituitarismusban szenvedő nőknél az egészséges kontrollokhoz képest. Azt találtuk, hogy a hypopituitarismusban szenvedő nőknél megemelkedett az IL-6 és a CRP szintje, ami arra utal, hogy ebben a populációban a krónikus gyulladás szerepet játszhat az atherosclerosis patogenezisében. A gyulladásos markerek mellett a trombogén kardiovaszkuláris kockázati markereket, például a fibrinogént, a szöveti típusú plazminogén aktivátort (tPA) és a plazminogén aktivátor-gátló 1-et (PAI-1) az érrendszeri egészség helyettesítő markereinek tartják. Kulcsfontosságú lesz annak meghatározása, hogy a fiziológiás GH-pótlás jótékony hatással van-e olyan betegekre, akiknek anamnézisében akromegália szerepel, és hogy meghatározzuk a GH és az ivarmirigy-státusz hatását ezekre a kockázati tényezőkre.

Kimutatták, hogy az akromegália miatt kezelt, GH-hiányos nők életminősége gyengébb, mint azoknál a nőknél, akiknél a GHD egyéb okai vannak. A rövid távú GH-pótlás nem szignifikáns javulást okozott a GHD-ben szenvedő alanyok életminőségében az akromegália gyógyulását követően, de a hosszabb GH-kezelés hatásait ebben a specifikus alcsoportban nem publikálták. Tanulmányunk több adattal szolgál majd az alanyok életminőségéről az akromegália gyógyulását követően (GH-hiányos versus GH-elégséges), valamint a GH-terápia hatásairól a GH-hiányos csoportban.

A gyógyult akromegáliában szenvedő betegek testösszetételére és kardiovaszkuláris kockázati markereire vonatkozó adatok ritkák. Még nem publikáltak olyan tanulmányokat, amelyek összehasonlították volna ezeket a végpontokat GH-elégséges és GH-hiányos alanyoknál, akiknek anamnézisében akromegália szerepelt. Hipotézisünk az, hogy a GH elégséges alanyok profilja kedvezőbb, mint a GH-hiányos alanyok. Számos tanulmány kimutatta a mortalitási arány normalizálódását a gyógyult akromegáliában szenvedő betegeknél az aktív akromegáliában szenvedő alanyokhoz képest. Azonban nem bizonyították, hogy ezt a javulást a kardiovaszkuláris kockázati tényezők normalizálódása közvetítette volna. A kérdés megválaszolásához hozzájárulhat, ha keresztmetszeti adatokat gyűjtünk ebben a betegpopulációban.