Effekter av administrering av tillväxthormon på kardiovaskulär risk hos botade akromegaliker med brist på tillväxthormon

Syftet med studien är att utvärdera effekterna av ersättning av fysiologiskt tillväxthormon (GH) på kardiovaskulära riskmarkörer, hjärtautonomfunktion, arteriell utvidgning, kroppssammansättning och livskvalitet hos män och kvinnor med GH-brist efter behandling av akromegali. Vi antar att denna population kommer att representera en nyligen identifierad grupp patienter för vilka GH-ersättning kommer att vara till nytta.

Behandlingsmodaliteter vid akromegali inkluderar transsfenoidal kirurgi och strålbehandling, som båda kan resultera i hypopituitarism. En betydande delmängd av botade akromegaliker utvecklar därför hypofyshormonbrister. Även om ersättning av binjure-, sköldkörtel- och gonadhormoner är rutinmässig praxis, ersätter läkare inte GH i denna undergrupp, inte ens hos patienter med djupt GH-brist, eftersom det inte finns några randomiserade studier som visar nytta i denna population. Med ackumuleringen av bevis på de gynnsamma effekterna av GH-ersättning, håller denna terapi på att bli standardvård hos alla patienter med GH-brist (GHD), förutom i denna akromegali-undergrupp där GH traditionellt har undanhållits. GHD-syndromet manifesteras av en ökning av kardiovaskulär risk, vilket är potentiellt reversibelt med GH-terapi. Hjärt- och kärlsjukdomar är den vanligaste dödsorsaken hos akromegalier. Även om botemedel mot akromegali är förknippat med en minskning av dödligheten hänförlig till GH-överskott, kan GHD vara en bidragande faktor till kardiovaskulär sjuklighet och mortalitet hos denna patientgrupp, precis som hos patienter med andra hypofystumörer. Det är därför avgörande att fastställa hur botade akromegaliker med hypopituitarism påverkas av GHD-syndromet, och det är viktigt att studera hur just denna population svarar på GH-terapi. Eftersom dessa patienter vanligtvis har stora makroadenom och behandlas med kirurgi och strålbehandling, är långtidsbehandling av hypopituitarism kritisk. Som med alla endokrina störningar är målet med behandlingen normal hormonersättning, att inte ta patienter från ett tillstånd av hormonöverskott till ett med permanent hormonbrist.

Kardiovaskulär status vid akromegali

Akromegali är förknippat med en 2-3-faldig ökning av dödligheten jämfört med den allmänna befolkningen. GH-överskott har erkänts ha flera effekter på hjärtat och det kardiovaskulära systemet. Överskott av GH påverkar kardiovaskulär hälsa indirekt genom att öka förekomsten av kardiovaskulära riskfaktorer inklusive högt blodtryck, insulinresistens/typ 2-diabetes och dyslipidemi. Dessutom är endoteldysfunktion vanligare vid akromegali än hos normala kontroller. Nedsatt endotelberoende vasodilatation med överdrivet sympatiskt-medierat vasokonstriktorsvar har nyligen beskrivits hos akromegala patienter. Även om flödesmedierad dilatation har visat sig förbättras hos botade akromegaliker, har den inte visats återgå till det normala. Rapporter om förekomsten av ökad carotis intima-media thickness (IMT) är motstridiga. Vissa studier har dokumenterat en ökning av IMT vid aktiv akromegali och vissa har inte.

En specifik akromegali-relaterad kardiomyopati - oberoende av högt blodtryck, diabetes och dyslipidemi - har beskrivits utförligt. Nedsättning av ejektionsfraktionen efter fysisk aktivitet observeras hos upp till 73 % av patienterna, vilket kan leda till träningsintolerans hos vissa av dem.

Morfologiska och funktionella hjärtförändringar vänds med normaliserande GH/IGF-I-nivåer. Även om ventrikulär hypertrofi har visat sig gå tillbaka är det oklart hur stor andel av patienterna som återställer en normal ventrikulär massa. Flera ekokardiografiska studier har visat att med kontroll av sjukdomsaktivitet förbättras diastolisk fyllning, men effekten på ejektionsfraktion och träningstolerans varierar. Data om reversibilitet av hjärt-kärlsjukdom vid akromegali är heterogen på grund av utvecklande definitioner av botemedel mot akromegali, ofta korta studier, varierande varaktighet av sjukdomsaktivitet, skillnader i kön och gonadstatus, samt möjliga distinkta effekter av somatostatinanaloger på hjärtat och fartyg. Dysrytmier är också vanligare vid akromegali än hos kontroller. Vissa studier har visat att permanent myokardärr kan uppstå.

I vår föreslagna studie kan populationsföljder av tidigare GH-överskott samexistera med manifestationer av GH-brist.

Kardiovaskulär status i GHD

Kardiovaskulär sjuklighet och mortalitet hos vuxna med GHD har visat sig öka i ett antal retrospektiva studier. Ökad arteriell IMT, ökad förekomst av aterosklerotiska plack och endoteldysfunktion har rapporterats hos vuxna med GH-brist både i barndomen och i vuxen ålder.

GHD-syndromet kännetecknas av ett kluster av faktorer som är associerade med ökad kardiovaskulär risk, såsom central fett, ökat visceralt fett, insulinresistens, dyslipoproteinemi och minskad plasmafibrinolytisk aktivitet. GH-administrering har gynnsamma effekter på ett antal av dessa faktorer, men det är okänt vilka mekanismer som är inblandade i GH-verkan på åderförkalkningsprocessen.

Förutom förändringar i aterosklerotiska markörer har abnormiteter i hjärtfunktion och struktur rapporterats bland patienter med GHD, vilket möjligen kan bidra till den ökade kardiovaskulära dödligheten. GHD är också förknippat med hjärt-autonom dysfunktion som kan bidra till kardiovaskulär dödlighet och förbättras med GH-ersättningsterapi. Av särskild betydelse när det gäller patienter med akromegali, har det visats att tolv månaders GH-ersättning förbättrar vänsterkammarmassan och hjärtprestanda hos unga vuxna med GHD. Därför kan hypofyspatienter med en historia av akromegali som nu har GH-brist vara särskilt goda kandidater för att dra nytta av fysiologisk GH-ersättning.

Fettvävnad har receptorer för GH, som har lipolytisk aktivitet. En minskning av centralt fett bedömt som midja-till-höft-förhållande har rapporterats i vissa studier, men inte i andra. Konsekvenser av ökad bukfett inkluderar ökad risk för hjärt-kärlsjukdom, typ 2-diabetes och cerebrovaskulär sjukdom. Långvarig GH-behandling minskar det totala kroppsfettet inklusive visceralt fett. Mager kroppsmassa och muskelfunktion förbättras med GH-terapi hos vuxna med GHD. GH ökar mager kroppsmassa och minskar fettvävnadsmassan när den ges till vuxna med GHD eller äldre. Administrering av GH orsakar insulinresistens akut men långtidsbehandling kan återställa glukoskänsligheten genom dess effekter på kroppssammansättningen.

GH-behandling ökar nivåerna av lipoprotein (a) (Lp (a)), men dess effekter på andra lipoproteiner är fortfarande kontroversiella. Vissa studier har rapporterat minskningar av lågdensitetslipoproteinkolesterol (LDL) med eller utan ökningar av högdensitetslipoproteinkolesterol (HDL) vid administrering av GH, medan andra inte har gjort det. Nyckelfaktorer som sannolikt är involverade i de avvikande fynden inkluderar heterogenitet hos patienter som studerats när det gäller ålder för debut av GHD (barndom kontra vuxen ålder), kön, svårighetsgrad av GHD och metodologiska frågor såsom dos och varaktighet för administrering av GH. Dessutom har många av studierna ingen kontrollperiod. Det finns en minskning av det hepatiska uttrycket av LDL-receptorer i GHD, vilket vänds av GH-terapi. Detta fenomen kan kopplas till den överdrivna postprandiala ökningen av triglyceridrika partiklar som observerats i GHD, vilket också normaliseras av administrering av GH.

Inflammation spelar en central roll i ateroskleros patofysiologi. Varje aterosklerotisk lesion representerar ett annat stadium av en kronisk inflammatorisk process i artärväggen, och olika markörer längs den inflammatoriska kaskaden har rapporterats förutsäga kardiovaskulär risk. Bland dessa är högkänslighetstestning för C-reaktivt protein (CRP) en av de bäst validerade. Flera prospektiva studier stödjer en stark koppling mellan nivåer av CRP och framtida risk för kranskärlshändelser. CRP tillför ett avsevärt värde till total- och HDL-kolesterolmätningen vid förutsägelse av kardiovaskulär risk.

Dessa distala markörer återspeglar konsekvenserna av förhöjda proinflammatoriska cytokiner såsom interleukin-6 (IL-6). GH är känt för att ha viktiga immunmodulerande effekter. Vi antog därför att effekterna av GH på åderförkalkningsprocessen kan förmedlas genom den cytokininflammatoriska vägen. Vi har nyligen undersökt effekterna av fysiologisk GH-ersättning i kardiovaskulära riskmarkörer hos män med GHD. I den här studien fann vi att CRP- och IL-6-nivåerna minskade hos GH-behandlade män jämfört med kontroller trots ingen signifikant förändring i serumlipidnivåer. Andra framväxande inflammatoriska markörer inkluderar intercellulär adhesionsmolekyl-1 (ICAM-1), P-selektin och CD 40-ligand (CD40L), som tros reflektera blodplättsaktivering och kan främja ateromatös plackdestabilisering. Myeloperoxidas har nyligen visat sig förutsäga den tidiga risken för hjärtinfarkt och risken för allvarliga biverkningar i hjärtat under de följande sex månaderna. Och på senare tid har placenta tillväxtfaktor (PlGF) visat sig vara en oberoende markör för negativa resultat hos patienter med akuta kranskärlssyndrom. Effekten av GH-IGF-I-axeln på dessa markörer är okänd.

Vi har också nyligen undersökt nivåer av inflammatoriska markörer hos kvinnor med hypopituitarism jämfört med friska kontroller. Vi fann att kvinnor med hypopituitarism har ökade nivåer av IL-6 och CRP, vilket tyder på att kronisk inflammation kan vara involverad i patogenesen av ateroskleros i denna population. Förutom inflammatoriska markörer tros trombogena kardiovaskulära riskmarkörer såsom fibrinogen, plasminogenaktivator av vävnadstyp (tPA) och plasminogenaktivator-inhibitor 1 (PAI-1) vara surrogatmarkörer för vaskulär hälsa. Det kommer att vara avgörande att avgöra om fysiologisk GH-ersättning har gynnsamma effekter hos patienter med en historia av akromegali, och att definiera påverkan av GH och gonadalstatus på dessa riskfaktorer.

Livskvalitet har visat sig vara sämre hos kvinnor med GH-brist som behandlas för akromegali än hos kvinnor med andra orsaker till GHD. Kortvarig GH-ersättning orsakade en icke-signifikant förbättring av livskvalitetspoäng hos försökspersoner med GHD efter bot av akromegali, men effekterna av längre GH-behandlingslängd har inte publicerats i denna specifika undergrupp. Vår studie kommer att ge mer data om livskvaliteten för försökspersoner efter bot av akromegali (GH-brist kontra GH tillräckligt) och om effekterna av GH-terapi i gruppen med GH-brist.

Data om kroppssammansättning och kardiovaskulära riskmarkörer hos patienter med botad akromegali är sällsynta. Inga studier har ännu publicerats som jämför dessa effektmått hos GH-tillräckliga och GH-bristpersoner med en historia av akromegali. Vår hypotes är att GH-tillräckliga ämnen har en gynnsammare profil än GH-bristämnen. Flera studier har visat en normalisering av dödligheten hos försökspersoner med botad akromegali jämfört med försökspersoner med aktiv akromegali. Det har dock inte visats att denna förbättring förmedlades av en normalisering av de kardiovaskulära riskfaktorerna. Att samla in tvärsnittsdata i denna patientpopulation kan bidra till att besvara denna fråga.