Účinky podávání růstového hormonu na kardiovaskulární riziko u vyléčených akromegaliků s deficitem růstového hormonu

Cílem studie je zhodnotit účinky fyziologické substituce růstového hormonu (GH) na markery kardiovaskulárního rizika, srdeční autonomní funkci, arteriální distenzibilitu, tělesnou stavbu a kvalitu života u mužů a žen s deficitem GH po léčbě akromegalie. Předpokládáme, že tato populace bude představovat nově identifikovanou skupinu pacientů, pro které bude náhrada GH přínosem.

Léčebné modality u akromegalie zahrnují transsfenoidální chirurgii a radiační terapii, což může mít za následek hypopituitarismus. U významné podskupiny vyléčených akromegaliků se proto vyvine deficit hormonů hypofýzy. Ačkoli je náhrada hormonů nadledvin, štítné žlázy a gonadálních hormonů rutinní praxí, lékaři v této podskupině GH nenahrazují, a to ani u subjektů s hlubokým deficitem GH, protože neexistují žádné randomizované studie prokazující přínos v této populaci. S nahromaděním důkazů o prospěšných účincích substituce růstového hormonu se tato terapie stává standardní péčí u všech subjektů s nedostatkem růstového hormonu (GHD), s výjimkou této podskupiny akromegalie, kde byl růstový růst tradičně zadržován. Syndrom GHD se projevuje zvýšením kardiovaskulárního rizika, které je při terapii GH potenciálně reverzibilní. Kardiovaskulární onemocnění je hlavní příčinou úmrtí u akromegaliků. I když je vyléčení akromegalie spojeno se snížením mortality způsobené nadbytkem GH, může být GHD u této skupiny pacientů faktorem přispívajícím ke kardiovaskulární morbiditě a mortalitě, stejně jako u pacientů s jinými nádory hypofýzy. Je proto klíčové určit, jak jsou vyléčení akromegalici s hypopituitarismem ovlivněni syndromem GHD, a je nezbytné studovat, jak tato konkrétní populace reaguje na terapii GH. Protože tito pacienti mají typicky velké makroadenomy a jsou léčeni chirurgicky a radiační terapií, je kritická dlouhodobá léčba hypopituitarismu. Jako u všech endokrinních poruch je cílem terapie normální hormonální substituce, nikoli převádění pacientů ze stavu hormonálního přebytku do stavu trvalého hormonálního nedostatku.

Kardiovaskulární stav u akromegalie

Akromegalie je spojena s 2-3násobným zvýšením mortality ve srovnání s běžnou populací. Bylo zjištěno, že nadbytek GH má četné účinky na srdce a kardiovaskulární systém. Nadbytek GH ovlivňuje kardiovaskulární zdraví nepřímo zvýšením prevalence kardiovaskulárních rizikových faktorů včetně hypertenze, inzulínové rezistence/diabetu 2. typu a dyslipidémie. Kromě toho je endoteliální dysfunkce u akromegalie častější než u normálních kontrol. U akromegalických pacientů byla nedávno popsána narušená vazodilatace závislá na endotelu s přehnanou vazokonstrikční odpovědí zprostředkovanou sympatikem. Ačkoli se ukázalo, že dilatace zprostředkovaná průtokem se zlepšila u vyléčených akromegaliků, nebylo prokázáno, že by se vrátila k normálu. Zprávy o prevalenci zvýšené tloušťky karotidové intimy-media (IMT) jsou rozporuplné. Některé studie prokázaly zvýšení IMT u aktivní akromegalie a některé nikoli.

Specifická kardiomyopatie související s akromegalií – nezávislá na hypertenzi, diabetu a dyslipidémii – byla rozsáhle popsána. Poruchy ejekční frakce po fyzické aktivitě pozorujeme až u 73 % pacientů, což může u některých z nich vést k nesnášenlivosti zátěže.

Morfologické a funkční srdeční změny jsou zvráceny normalizací hladin GH/IGF-I. Ačkoli se ukázalo, že ventrikulární hypertrofie ustupuje, není jasné, jaká část pacientů obnoví normální komorovou hmotu. Několik echokardiografických studií ukázalo, že při kontrole aktivity onemocnění se diastolické plnění zlepšuje, ale vliv na ejekční frakci a toleranci zátěže je proměnlivý. Údaje o reverzibilitě kardiovaskulárního onemocnění u akromegalie jsou heterogenní kvůli vyvíjejícím se definicím vyléčení akromegalie, často krátkému trvání studií, různé délce aktivity onemocnění, rozdílům v pohlaví a gonadálním stavu a také možným odlišným účinkům analogů somatostatinu na srdce a plavidla. Dysrytmie jsou také častější u akromegalie než u kontrol. Některé studie ukázaly, že může dojít k trvalému zjizvení myokardu.

V naší navrhované studii mohou populační následky předchozího nadbytku GH koexistovat s projevy deficitu GH.

Kardiovaskulární stav u GHD

V řadě retrospektivních studií bylo prokázáno, že kardiovaskulární morbidita a mortalita dospělých s GHD se zvyšuje. Zvýšená arteriální IMT, zvýšená prevalence aterosklerotických plátů a endoteliální dysfunkce byly hlášeny u dospělých s deficitem GH jak v dětství, tak v dospělosti.

Syndrom GHD je charakterizován shlukem faktorů, které jsou spojeny se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem, jako je centrální adipozita, zvýšený viscerální tuk, inzulinová rezistence, dyslipoproteinémie a snížená plazmatická fibrinolytická aktivita. Podávání GH má příznivé účinky na řadu těchto faktorů, ale není známo, jaké mechanismy se podílejí na působení GH na proces aterosklerózy.

Kromě změn aterosklerotických markerů byly u pacientů s GHD hlášeny abnormality v srdeční funkci a struktuře, což pravděpodobně přispívá ke zvýšené kardiovaskulární mortalitě. GHD je také spojena se srdeční autonomní dysfunkcí, která může přispívat ke kardiovaskulární mortalitě a zlepšuje se substituční terapií GH. U pacientů s akromegalií bylo zvláště důležité, že se ukázalo, že dvanáct měsíců substituce GH zlepšuje hmotu levé komory a srdeční výkon u mladých dospělých s GHD. Pacienti s hypofýzou s anamnézou akromegalie, kteří nyní trpí nedostatkem růstového hormonu, proto mohou být zvláště dobrými kandidáty na prospěch z fyziologické náhrady růstového hormonu.

Tuková tkáň má receptory pro GH, který má lipolytickou aktivitu. V některých studiích byl zaznamenán pokles centrálního tuku hodnocený podle poměru pasu k bokům, v jiných nikoli. Důsledky zvýšené abdominální adipozity zahrnují zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění, diabetu 2. typu a cerebrovaskulárních onemocnění. Dlouhodobá léčba GH snižuje celkový tělesný tuk včetně viscerálního tuku. Beztuková tělesná hmota a svalová funkce se u dospělých s GHD zlepší pomocí terapie GH. GH zvyšuje svalovou hmotu a snižuje hmotnost tukové tkáně, pokud je podáván dospělým s GHD nebo starším lidem. Podávání GH způsobuje akutně inzulínovou rezistenci, ale dlouhodobá terapie může obnovit citlivost na glukózu prostřednictvím svých účinků na složení těla.

Léčba GH zvyšuje hladiny lipoproteinu (a) (Lp (a)), ale její účinky na jiné lipoproteiny jsou stále kontroverzní. Některé studie uvádějí pokles cholesterolu v lipoproteinech s nízkou hustotou (LDL) s nebo bez zvýšení cholesterolu v lipoproteinech s vysokou hustotou (HDL) při podávání GH, zatímco jiné nikoli. Mezi klíčové faktory, které se pravděpodobně podílejí na rozporných nálezech, patří heterogenita studovaných pacientů z hlediska věku nástupu GHD (dětství versus dospělost), pohlaví, závažnosti GHD a metodologické problémy, jako je dávka a délka podávání GH. Navíc mnoho studií nemá žádné kontrolní období. Dochází k poklesu jaterní exprese LDL receptorů u GHD, což je zvráceno terapií GH. Tento jev by mohl souviset s přehnaným postprandiálním zvýšením částic bohatých na triglyceridy pozorovaným u GHD, které je také normalizováno podáváním GH.

Zánět hraje ústřední roli v patofyziologii aterosklerózy. Každá aterosklerotická léze představuje jinou fázi chronického zánětlivého procesu v arteriální stěně a bylo popsáno, že různé markery podél zánětlivé kaskády předpovídají kardiovaskulární riziko. Mezi nimi je vysoce citlivé testování na C-reaktivní protein (CRP) jedním z nejlépe ověřených. Několik prospektivních studií podporuje silnou vazbu mezi hladinami CRP a budoucím rizikem koronárních příhod. CRP přidává značnou hodnotu měření celkového a HDL cholesterolu v predikci kardiovaskulárního rizika.

Tyto distální markery odrážejí důsledky zvýšených prozánětlivých cytokinů, jako je interleukin-6 (IL-6). Je známo, že GH má důležité imunomodulační účinky. Proto jsme předpokládali, že účinky GH na proces aterosklerózy mohou být zprostředkovány prostřednictvím cytokino-zánětlivé dráhy. Nedávno jsme zkoumali účinky fyziologické substituce GH na markery kardiovaskulárního rizika u mužů s GHD. V této studii jsme zjistili, že hladiny CRP a IL-6 klesly u mužů léčených GH ve srovnání s kontrolami, a to i přes žádnou významnou změnu hladin sérových lipidů. Mezi další nové zánětlivé markery patří intercelulární adhezní molekula-1 (ICAM-1), P-selektin a CD 40 ligand (CD40L), o kterém se předpokládá, že odráží aktivaci krevních destiček a může podporovat destabilizaci ateromatózního plátu. Nedávno se ukázalo, že myeloperoxidáza předpovídá časné riziko infarktu myokardu a riziko závažných nežádoucích srdečních příhod v následujících šesti měsících. A v poslední době bylo zjištěno, že placentární růstový faktor (PlGF) je nezávislým markerem nepříznivého výsledku u pacientů s akutními koronárními syndromy. Vliv osy GH-IGF-I na tyto markery není znám.

Nedávno jsme také zkoumali hladiny zánětlivých markerů u žen s hypopituitarismem ve srovnání se zdravými kontrolami. Zjistili jsme, že ženy s hypopituitarismem mají zvýšené hladiny IL-6 a CRP, což naznačuje, že chronický zánět se může podílet na patogenezi aterosklerózy v této populaci. Kromě zánětlivých markerů jsou za zástupné markery vaskulárního zdraví považovány markery trombogenního kardiovaskulárního rizika, jako je fibrinogen, tkáňový aktivátor plazminogenu (tPA) a aktivátor-inhibitor plazminogenu 1 (PAI-1). Bude zásadní určit, zda má fyziologická náhrada růstového hormonu příznivé účinky u pacientů s akromegalií v anamnéze, a definovat vliv růstového hormonu a stavu gonád na tyto rizikové faktory.

Ukázalo se, že kvalita života je horší u žen s deficitem GH léčených pro akromegalii než u žen s jinými příčinami GHD. Krátkodobá substituce GH způsobila nesignifikantní zlepšení skóre kvality života u subjektů s GHD po vyléčení akromegalie, ale účinky delšího trvání léčby GH nebyly v této specifické podskupině publikovány. Naše studie poskytne více údajů o kvalitě života subjektů po vyléčení akromegalie (deficit GH versus dostatek GH) ao účincích terapie GH ve skupině s deficitem GH.

Údaje o tělesném složení a markerech kardiovaskulárního rizika u pacientů s vyléčenou akromegalií jsou vzácné. Dosud nebyly publikovány žádné studie, které by porovnávaly tyto cílové parametry u jedinců s dostatkem GH a s nedostatkem GH s anamnézou akromegalie. Naší hypotézou je, že subjekty s dostatkem GH mají příznivější profil než subjekty s nedostatkem GH. Několik studií prokázalo normalizaci úmrtnosti u subjektů s vyléčenou akromegalií ve srovnání s subjekty s aktivní akromegalií. Nebylo však prokázáno, že toto zlepšení bylo zprostředkováno normalizací kardiovaskulárních rizikových faktorů. K zodpovězení této otázky může přispět sběr průřezových dat v této populaci pacientů.