Влияние введения гормона роста на сердечно-сосудистый риск у вылеченных больных акромегалией с дефицитом гормона роста

Целью исследования является оценка влияния заместительной терапии физиологическим гормоном роста (ГР) на маркеры сердечно-сосудистого риска, вегетативную функцию сердца, растяжимость артерий, состав тела и качество жизни у мужчин и женщин с дефицитом гормона роста после лечения акромегалии. Мы предполагаем, что эта популяция будет представлять собой недавно идентифицированную группу пациентов, для которых замена гормона роста будет полезной.

Методы лечения акромегалии включают транссфеноидальную хирургию и лучевую терапию, которые могут привести к гипопитуитаризму. Таким образом, у значительной части вылеченных больных акромегалией развивается дефицит гормонов гипофиза. Хотя замена гормонов надпочечников, щитовидной железы и половых желез является обычной практикой, клиницисты не заменяют гормон роста в этой подгруппе, даже у субъектов с глубоким дефицитом гормона роста, поскольку нет рандомизированных исследований, доказывающих пользу в этой группе населения. По мере накопления данных о благотворном влиянии замещения ГР эта терапия становится стандартом лечения для всех пациентов с дефицитом ГР (ДГР), за исключением этой подгруппы акромегалии, где ГР традиционно не назначают. Синдром ДГР проявляется повышением сердечно-сосудистого риска, который потенциально обратим при терапии ГР. Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти больных акромегалией. Хотя лечение акромегалии связано со снижением смертности, связанной с избытком гормона роста, гормон роста может быть фактором, способствующим сердечно-сосудистым заболеваниям и смертности в этой группе пациентов, как и у пациентов с другими опухолями гипофиза. Поэтому крайне важно определить, как на вылеченных акромегаликов с гипопитуитаризмом влияет синдром ДГР, и важно изучить, как эта конкретная популяция реагирует на терапию ГР. Поскольку эти пациенты обычно имеют большие макроаденомы и лечатся хирургическим путем и лучевой терапией, долгосрочное лечение гипопитуитаризма имеет решающее значение. Как и при всех эндокринных заболеваниях, целью терапии является нормальная заместительная гормональная терапия, а не перевод пациентов из состояния избытка гормонов в состояние постоянного дефицита гормонов.

Сердечно-сосудистый статус при акромегалии

Акромегалия связана с 2-3-кратным увеличением смертности по сравнению с общей популяцией. Известно, что избыток GH оказывает множественное влияние на сердце и сердечно-сосудистую систему. Избыток GH косвенно влияет на здоровье сердечно-сосудистой системы, увеличивая распространенность сердечно-сосудистых факторов риска, включая гипертонию, инсулинорезистентность/диабет 2 типа и дислипидемию. Кроме того, эндотелиальная дисфункция более распространена при акромегалии, чем в контрольной группе. Недавно у пациентов с акромегалией было описано нарушение эндотелийзависимой вазодилатации с преувеличенным симпатически-опосредованным вазоконстриктором. Хотя было показано, что дилатация, опосредованная потоком, улучшается у излеченных больных акромегалией, не было показано, что она возвращается к норме. Сообщения о распространенности увеличения толщины комплекса интима-медиа сонных артерий (ТИМ) противоречивы. Некоторые исследования зафиксировали увеличение ТИМ при активной акромегалии, а некоторые нет.

Подробно описана специфическая кардиомиопатия, связанная с акромегалией, независимая от гипертензии, диабета и дислипидемии. Нарушение фракции выброса после физической нагрузки наблюдается у 73% больных, что может приводить к непереносимости физической нагрузки у части из них.

Морфологические и функциональные кардиальные изменения обращаются вспять при нормализации уровней GH/IGF-I. Хотя было показано, что гипертрофия желудочков регрессирует, неясно, какая часть пациентов восстанавливает нормальную массу желудочков. Несколько эхокардиографических исследований показали, что при контроле активности заболевания диастолическое наполнение улучшается, но влияние на фракцию выброса и толерантность к физической нагрузке варьирует. Данные об обратимости сердечно-сосудистых заболеваний при акромегалии неоднородны из-за меняющихся определений лечения акромегалии, часто короткой продолжительности исследований, разной продолжительности активности заболевания, различий в половом и гонадном статусе, а также возможных различных эффектов аналогов соматостатина на сердце. и сосуды. Дисритмии также чаще встречаются при акромегалии, чем в контроле. Некоторые исследования показали, что возможно постоянное рубцевание миокарда.

В предлагаемом нами исследовании популяционные последствия предыдущего избытка ГР могут сосуществовать с проявлениями дефицита ГР.

Сердечно-сосудистый статус при ДГР

В ряде ретроспективных исследований было показано увеличение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у взрослых с ДГР. У взрослых с дефицитом ГР как в детском, так и во взрослом возрасте было зарегистрировано увеличение ТИМ артерий, увеличение распространенности атеросклеротических бляшек и эндотелиальной дисфункции.

Синдром GHD характеризуется группой факторов, связанных с повышенным сердечно-сосудистым риском, таких как центральное ожирение, увеличение висцерального жира, резистентность к инсулину, дислипопротеинемия и снижение фибринолитической активности плазмы. Введение ГР благотворно влияет на ряд этих факторов, но неизвестно, какие механизмы вовлечены в действие ГР на процесс атеросклероза.

В дополнение к изменениям атеросклеротических маркеров у пациентов с ДГП были зарегистрированы нарушения функции и структуры сердца, что, возможно, способствовало увеличению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. GHD также связан с сердечной вегетативной дисфункцией, которая может способствовать смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и улучшается при заместительной терапии GH. Что особенно важно в отношении пациентов с акромегалией, было показано, что 12-месячная заместительная терапия ГР улучшает массу левого желудочка и работу сердца у молодых людей с ДГР. Таким образом, гипопитуитарные пациенты с акромегалией в анамнезе, у которых в настоящее время дефицит ГР, могут быть особенно хорошими кандидатами на физиологическую заместительную терапию ГР.

Жировая ткань имеет рецепторы для гормона роста, обладающего липолитической активностью. В некоторых исследованиях сообщалось об уменьшении центрального жира, оцениваемом по соотношению окружности талии и бедер, но не в других. Последствия повышенного абдоминального ожирения включают повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, диабета 2 типа и цереброваскулярных заболеваний. Длительное лечение гормоном роста снижает общее количество жира в организме, включая висцеральный жир. Сухая масса тела и мышечная функция улучшаются при терапии ГР у взрослых с ДГР. GH увеличивает мышечную массу тела и уменьшает массу жировой ткани при назначении взрослым с GHD или пожилым людям. Введение ГР вызывает острую резистентность к инсулину, но длительная терапия может восстановить чувствительность к глюкозе благодаря его влиянию на состав тела.

Лечение гормоном роста повышает уровень липопротеина (а) (Lp (а)), но его влияние на другие липопротеины все еще остается спорным. В некоторых исследованиях сообщалось о снижении уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) с увеличением или без повышения уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) при введении ГР, в то время как в других исследованиях этого не наблюдалось. Ключевые факторы, вероятно, связанные с противоречивыми результатами, включают неоднородность пациентов, участвовавших в исследовании, с точки зрения возраста начала ДГР (детский или взрослый), пола, тяжести ДГР и методологических проблем, таких как доза и продолжительность приема ГР. Кроме того, многие исследования не имеют контрольного периода. При GHD наблюдается снижение печеночной экспрессии рецепторов ЛПНП, которое устраняется терапией ГР. Это явление может быть связано с преувеличенным постпрандиальным увеличением количества частиц, богатых триглицеридами, наблюдаемым при ДГР, которое также нормализуется введением ГР.

Воспаление играет центральную роль в патофизиологии атеросклероза. Каждое атеросклеротическое поражение представляет собой различную стадию хронического воспалительного процесса в артериальной стенке, и сообщалось, что различные маркеры вдоль воспалительного каскада предсказывают сердечно-сосудистый риск. Среди них высокочувствительный тест на С-реактивный белок (СРБ) является одним из наиболее проверенных. Несколько проспективных исследований подтверждают сильную связь между уровнями СРБ и будущим риском коронарных событий. СРБ добавляет значительную ценность измерению общего холестерина и холестерина ЛПВП в прогнозировании сердечно-сосудистого риска.

Эти дистальные маркеры отражают последствия повышенного уровня провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6 (ИЛ-6). Известно, что GH обладает важным иммуномодулирующим действием. Поэтому мы предположили, что эффекты ГР на процесс атеросклероза могут быть опосредованы через цитокин-воспалительный путь. Недавно мы исследовали влияние физиологического замещения гормона роста на маркеры сердечно-сосудистого риска у мужчин с ДГР. В этом исследовании мы обнаружили, что уровни CRP и IL-6 снизились у мужчин, получавших гормон роста, по сравнению с контрольной группой, несмотря на отсутствие значительных изменений в уровне липидов в сыворотке. Другие новые воспалительные маркеры включают молекулу межклеточной адгезии-1 (ICAM-1), P-селектин и лиганд CD 40 (CD40L), который, как считается, отражает активацию тромбоцитов и может способствовать дестабилизации атеросклеротических бляшек. Недавно было показано, что миелопероксидаза предсказывает ранний риск инфаркта миокарда и риск серьезных неблагоприятных сердечных событий в следующие шесть месяцев. А недавно было обнаружено, что плацентарный фактор роста (ПлФР) является независимым маркером неблагоприятного исхода у больных с острым коронарным синдромом. Влияние оси GH-IGF-I на эти маркеры неизвестно.

Недавно мы также исследовали уровни воспалительных маркеров у женщин с гипопитуитаризмом по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы. Мы обнаружили, что женщины с гипопитуитаризмом имеют повышенные уровни ИЛ-6 и СРБ, что позволяет предположить, что хроническое воспаление может быть вовлечено в патогенез атеросклероза в этой популяции. В дополнение к воспалительным маркерам суррогатными маркерами сосудистого здоровья считаются тромбогенные маркеры сердечно-сосудистого риска, такие как фибриноген, активатор плазминогена тканевого типа (tPA) и ингибитор активатора плазминогена 1 (PAI-1). Крайне важно определить, оказывает ли физиологическое замещение ГР благотворное влияние на пациентов с акромегалией в анамнезе, а также определить влияние ГР и состояния гонад на эти факторы риска.

Было показано, что качество жизни у женщин с дефицитом ГР, леченных от акромегалии, хуже, чем у женщин с другими причинами ДГР. Кратковременная заместительная терапия ГР вызывала незначительное улучшение показателей качества жизни у пациентов с ДГР после лечения акромегалии, но эффекты более продолжительного лечения ГР в этой конкретной подгруппе не публиковались. Наше исследование предоставит больше данных о качестве жизни субъектов после лечения акромегалии (дефицит ГР по сравнению с достаточным уровнем ГР) и о влиянии терапии ГР в группе с дефицитом ГР.

Данные о составе тела и маркерах сердечно-сосудистого риска у пациентов с излеченной акромегалией немногочисленны. До сих пор не было опубликовано исследований, сравнивающих эти конечные точки у субъектов с достаточным и дефицитным уровнем ГР с акромегалией в анамнезе. Наша гипотеза состоит в том, что субъекты с достаточным уровнем ГР имеют более благоприятный профиль, чем субъекты с дефицитом ГР. Несколько исследований показали нормализацию показателей смертности у пациентов с излеченной акромегалией по сравнению с пациентами с активной акромегалией. Однако не было продемонстрировано, что это улучшение было опосредовано нормализацией сердечно-сосудистых факторов риска. Сбор перекрестных данных в этой популяции пациентов может помочь ответить на этот вопрос.