Effekter av administrasjon av veksthormon på kardiovaskulær risiko hos helbredede akromegalikere med veksthormonmangel

Målet med studien er å evaluere effekten av fysiologisk veksthormon (GH)-erstatning på kardiovaskulære risikomarkører, kardiell autonom funksjon, arteriell utspenning, kroppssammensetning og livskvalitet hos menn og kvinner med GH-mangel etter behandling av akromegali. Vi antar at denne populasjonen vil representere en nylig identifisert gruppe pasienter som GH-erstatning vil være til nytte for.

Behandlingsmodaliteter ved akromegali inkluderer transsfenoidal kirurgi og strålebehandling, som begge kan resultere i hypopituitarisme. En betydelig undergruppe av kurerte akromegalikere utvikler derfor hypofysehormonmangel. Selv om erstatning av binyre-, skjoldbruskkjertel- og gonadehormoner er rutinepraksis, erstatter ikke klinikere GH i denne undergruppen, selv hos personer med dyp GH-mangel, siden det ikke er noen randomiserte studier som viser nytte i denne populasjonen. Med akkumulering av bevis på de gunstige effektene av GH-erstatning, er denne terapien i ferd med å bli standardbehandling hos alle personer med GH-mangel (GHD), bortsett fra i denne akromegali-undergruppen hvor GH tradisjonelt har blitt holdt tilbake. GHD-syndromet manifesteres ved en økning i kardiovaskulær risiko, som potensielt er reversibel med GH-behandling. Hjerte- og karsykdommer er den ledende dødsårsaken hos akromegaliere. Selv om kur mot akromegali er assosiert med en reduksjon i dødelighet som kan tilskrives GH-overskudd, kan GHD være en medvirkende faktor til kardiovaskulær morbiditet og dødelighet hos denne pasientgruppen, slik det er hos pasienter med andre hypofysetumorer. Det er derfor avgjørende å finne ut hvordan kurerte akromegalier med hypopituitarisme påvirkes av GHD-syndromet, og det er viktig å studere hvordan denne spesielle populasjonen reagerer på GH-terapi. Fordi disse pasientene vanligvis har store makroadenomer og behandles med kirurgi og strålebehandling, er langsiktig behandling av hypopituitarisme kritisk. Som med alle endokrine lidelser, er målet med behandlingen normal hormonerstatning, ikke å ta pasienter fra en tilstand av hormonoverskudd til en med permanent hormonmangel.

Kardiovaskulær status ved akromegali

Akromegali er assosiert med en 2-3 ganger økning i dødelighet sammenlignet med den generelle befolkningen. GH-overskudd har blitt anerkjent for å ha flere effekter på hjertet og det kardiovaskulære systemet. GH-overskudd påvirker kardiovaskulær helse indirekte ved å øke forekomsten av kardiovaskulære risikofaktorer inkludert hypertensjon, insulinresistens/type 2 diabetes og dyslipidemi. I tillegg er endoteldysfunksjon mer utbredt ved akromegali enn hos normale kontroller. Nedsatt endotelavhengig vasodilatasjon med overdreven sympatisk-mediert vasokonstriktorrespons er nylig beskrevet hos akromegale pasienter. Selv om strømningsmediert dilatasjon har vist seg å forbedre seg hos herdede akromegalier, har det ikke vist seg å gå tilbake til det normale. Rapporter om forekomsten av økt carotis intima-media thickness (IMT) er motstridende. Noen studier har dokumentert en økning i IMT i aktiv akromegali og noen har ikke.

En spesifikk akromegali-relatert kardiomyopati - uavhengig av hypertensjon, diabetes og dyslipidemi - har blitt omfattende beskrevet. Nedsatt ejeksjonsfraksjon etter fysisk aktivitet er observert hos opptil 73 % av pasientene, noe som kan føre til treningsintoleranse hos noen av dem.

Morfologiske og funksjonelle hjerteendringer reverseres med normaliserende GH/IGF-I-nivåer. Selv om ventrikkelhypertrofi har vist seg å gå tilbake, er det uklart hvor stor andel av pasientene som gjenoppretter en normal ventrikkelmasse. Flere ekkokardiografiske studier har vist at med kontroll av sykdomsaktivitet forbedres diastolisk fylling, men effekten på ejeksjonsfraksjon og treningstoleranse er variabel. Data om reversibilitet av kardiovaskulær sykdom ved akromegali er heterogene på grunn av utviklende definisjoner av kur for akromegali, ofte kort varighet av studier, varierende varighet av sykdomsaktivitet, forskjeller i kjønn og gonadal status, samt mulige distinkte effekter av somatostatinanaloger på hjertet og fartøyer. Dysrytmier er også mer vanlig ved akromegali enn hos kontroller. Noen studier har vist at permanent myokard arrdannelse kan oppstå.

I vår foreslåtte studie kan populasjonsfølger av tidligere GH-overskudd eksistere side om side med manifestasjoner av GH-mangel.

Kardiovaskulær status i GHD

Kardiovaskulær morbiditet og dødelighet hos voksne med GHD har vist seg å være økt i en rekke retrospektive studier. Økt arteriell IMT, økt prevalens av aterosklerotiske plakk og endoteldysfunksjon er rapportert hos voksne med GH-mangel både i barndoms- og voksendebutformer.

GHD-syndromet er preget av en klynge av faktorer som er assosiert med økt kardiovaskulær risiko, som sentral fett, økt visceralt fett, insulinresistens, dyslipoproteinemi og redusert plasmafibrinolytisk aktivitet. GH-administrasjon har gunstige effekter på en rekke av disse faktorene, men det er ukjent hvilke mekanismer som er involvert i GH-virkning på prosessen med aterosklerose.

I tillegg til endringer i aterosklerotiske markører, er det rapportert abnormiteter i hjertefunksjon og struktur blant pasienter med GHD, noe som muligens kan bidra til økt kardiovaskulær dødelighet. GHD er også assosiert med kardial autonom dysfunksjon som kan bidra til kardiovaskulær dødelighet og forbedres med GH-erstatningsterapi. Av spesiell betydning for pasienter med akromegali, har det blitt vist at tolv måneder med GH-erstatning forbedrer venstre ventrikkelmasse og hjerteytelse hos unge voksne med GHD. Derfor kan hypofysepasienter med en historie med akromegali som nå har GH-mangel være spesielt gode kandidater til å dra nytte av fysiologisk GH-erstatning.

Fettvev har reseptorer for GH, som har lipolytisk aktivitet. En reduksjon i sentralt fett, vurdert ved midje-til-hofte-forhold, er rapportert i noen studier, men ikke i andre. Konsekvenser av økt abdominal adipositas inkluderer økt risiko for hjerte- og karsykdommer, type 2 diabetes og cerebrovaskulær sykdom. Langvarig GH-behandling reduserer totalt kroppsfett inkludert visceralt fett. Mager kroppsmasse og muskelfunksjon forbedres med GH-terapi hos voksne med GHD. GH øker mager kroppsmasse og reduserer fettvevsmasse når det gis til voksne med GHD eller eldre. Administrering av GH forårsaker insulinresistens akutt, men langtidsbehandling kan gjenopprette glukosefølsomheten gjennom dens effekter på kroppssammensetningen.

GH-behandling øker nivåene av lipoprotein (a) (Lp (a)), men effekten på andre lipoproteiner er fortsatt kontroversiell. Noen studier har rapportert reduksjoner i low-density lipoprotein-kolesterol (LDL) med eller uten økninger i high-density lipoprotein-kolesterol (HDL) med GH-administrasjon, mens andre ikke har gjort det. Nøkkelfaktorer som sannsynligvis er involvert i de avvikende funnene inkluderer heterogenitet av pasienter som er studert når det gjelder alder for utbruddet av GHD (barndom versus voksen alder), kjønn, alvorlighetsgrad av GHD og metodiske problemer som dose og varighet av GH-administrasjon. I tillegg har mange av studiene ingen kontrollperiode. Det er en reduksjon i leverekspresjonen av LDL-reseptorer i GHD, som reverseres av GH-terapi. Dette fenomenet kan være knyttet til den overdrevne postprandiale økningen i triglyseridrike partikler observert i GHD, som også normaliseres ved administrering av GH.

Betennelse spiller en sentral rolle i patofysiologien til aterosklerose. Hver aterosklerotisk lesjon representerer et annet stadium av en kronisk inflammatorisk prosess i arterieveggen, og forskjellige markører langs den inflammatoriske kaskaden er rapportert å forutsi kardiovaskulær risiko. Blant disse er høysensitivitetstesting for C-reaktivt protein (CRP) en av de best validerte. Flere prospektive studier støtter en sterk sammenheng mellom nivåer av CRP og fremtidig risiko for koronare hendelser. CRP tilfører betydelig verdi til total- og HDL-kolesterolmålingen i prediksjonen av kardiovaskulær risiko.

Disse distale markørene reflekterer konsekvensene av forhøyede proinflammatoriske cytokiner som interleukin-6 (IL-6). GH er kjent for å ha viktige immunmodulerende effekter. Vi antok derfor at effekten av GH på prosessen med aterosklerose kan formidles gjennom den cytokin-inflammatoriske veien. Vi har nylig undersøkt effekten av fysiologisk GH-erstatning i kardiovaskulære risikomarkører hos menn med GHD. I denne studien fant vi at CRP- og IL-6-nivåer sank hos GH-behandlede menn sammenlignet med kontroller til tross for ingen signifikant endring i serumlipidnivåer. Andre nye inflammatoriske markører inkluderer intercellulært adhesjonsmolekyl-1 (ICAM-1), P-selektin og CD 40-ligand (CD40L), som antas å reflektere blodplateaktivering og kan fremme ateromatøs plakkdestabilisering. Myeloperoksidase ble nylig vist å forutsi den tidlige risikoen for hjerteinfarkt og risikoen for alvorlige uønskede hjertehendelser i de påfølgende seks månedene. Og i det siste har placental growth factor (PlGF) blitt funnet å være en uavhengig markør for uønsket utfall hos pasienter med akutte koronare syndromer. Effekten av GH-IGF-I-aksen på disse markørene er ukjent.

Vi har også nylig undersøkt nivåer av inflammatoriske markører hos kvinner med hypopituitarisme sammenlignet med friske kontroller. Vi fant at kvinner med hypopituitarisme har økte nivåer av IL-6 og CRP, noe som tyder på at kronisk betennelse kan være involvert i patogenesen av aterosklerose i denne populasjonen. I tillegg til inflammatoriske markører, antas trombogene kardiovaskulære risikomarkører som fibrinogen, vevstype plasminogenaktivator (tPA) og plasminogenaktivator-inhibitor 1 (PAI-1) å være surrogatmarkører for vaskulær helse. Det vil være avgjørende å avgjøre om fysiologisk GH-erstatning har gunstige effekter hos pasienter med en historie med akromegali, og å definere påvirkningen av GH og gonadalstatus på disse risikofaktorene.

Livskvalitet har vist seg å være dårligere hos kvinner med GH-mangel som behandles for akromegali enn hos kvinner med andre årsaker til GHD. Kortvarig GH-erstatning forårsaket en ikke-signifikant forbedring i livskvalitetsscore hos personer med GHD etter helbredelse av akromegali, men effekten av lengre GH-behandlingsvarighet har ikke blitt publisert i denne spesifikke undergruppen. Vår studie vil gi mer data om livskvaliteten til forsøkspersoner etter helbredelse av akromegali (GH-mangel versus GH tilstrekkelig) og om effekten av GH-terapi i gruppen med GH-mangel.

Data om kroppssammensetning og kardiovaskulære risikomarkører hos pasienter med kurert akromegali er sjeldne. Det er ennå ikke publisert studier som sammenligner disse endepunktene hos personer med GH-tilstrekkelig og GH-mangel med en historie med akromegali. Vår hypotese er at forsøkspersoner med tilstrekkelig GH har en gunstigere profil enn forsøkspersoner med mangel på GH. Flere studier har vist en normalisering av dødeligheten hos forsøkspersoner med kurert akromegali sammenlignet med forsøkspersoner med aktiv akromegali. Det er imidlertid ikke påvist at denne forbedringen ble mediert av en normalisering av kardiovaskulære risikofaktorer. Innsamling av tverrsnittsdata i denne pasientpopulasjonen kan bidra til å svare på dette spørsmålet.