Effetti della somministrazione dell'ormone della crescita sul rischio cardiovascolare negli acromegalici curati con deficit dell'ormone della crescita

Lo scopo dello studio è valutare gli effetti della sostituzione fisiologica dell'ormone della crescita (GH) sui marcatori di rischio cardiovascolare, sulla funzione autonomica cardiaca, sulla distensibilità arteriosa, sulla composizione corporea e sulla qualità della vita in uomini e donne con deficit di GH dopo il trattamento dell'acromegalia. Ipotizziamo che questa popolazione rappresenterà un gruppo di pazienti appena identificato per i quali la sostituzione con GH sarà di beneficio.

Le modalità di trattamento dell'acromegalia comprendono la chirurgia transfenoidale e la radioterapia, che possono entrambe provocare ipopituitarismo. Un sottogruppo significativo di acromegalici curati sviluppa quindi carenze di ormoni ipofisari. Sebbene la sostituzione degli ormoni surrenali, tiroidei e gonadici sia una pratica di routine, i medici non sostituiscono il GH in questo sottogruppo, anche nei soggetti con grave carenza di GH, in quanto non esistono studi randomizzati che dimostrino benefici in questa popolazione. Con l'accumulo di prove sugli effetti benefici della sostituzione del GH, questa terapia sta diventando uno standard di cura in tutti i soggetti con deficit di GH (GHD), ad eccezione di questo sottogruppo di acromegalia in cui il GH è stato tradizionalmente sospeso. La sindrome GHD si manifesta con un aumento del rischio cardiovascolare, che è potenzialmente reversibile con la terapia con GH. Le malattie cardiovascolari sono la principale causa di morte negli acromegalici. Sebbene la cura dell'acromegalia sia associata a una riduzione della mortalità attribuibile all'eccesso di GH, il GHD può essere un fattore che contribuisce alla morbilità e alla mortalità cardiovascolare in questo gruppo di pazienti, così come nei pazienti con altri tumori ipofisari. È quindi fondamentale determinare in che modo gli acromegalici curati con ipopituitarismo sono influenzati dalla sindrome GHD ed è essenziale studiare come questa particolare popolazione risponde alla terapia con GH. Poiché questi pazienti hanno tipicamente grandi macroadenomi e sono trattati con chirurgia e radioterapia, la gestione a lungo termine dell'ipopituitarismo è fondamentale. Come per tutti i disturbi endocrini, l'obiettivo della terapia è la normale sostituzione ormonale, non portare i pazienti da uno stato di eccesso ormonale a uno di carenza ormonale permanente.

Stato cardiovascolare nell'acromegalia

L'acromegalia è associata a un aumento della mortalità di 2-3 volte rispetto alla popolazione generale. È stato riconosciuto che l'eccesso di GH ha molteplici effetti sul cuore e sul sistema cardiovascolare. L'eccesso di GH influisce indirettamente sulla salute cardiovascolare aumentando la prevalenza di fattori di rischio cardiovascolare tra cui ipertensione, insulino-resistenza/diabete di tipo 2 e dislipidemia. Inoltre, la disfunzione endoteliale è più prevalente nell'acromegalia che nei controlli normali. Nei pazienti acromegalici è stata recentemente descritta una compromissione della vasodilatazione endotelio-dipendente con esagerata risposta vasocostrittrice simpatica-mediata. Sebbene sia stato dimostrato che la dilatazione flusso-mediata migliora negli acromegalici curati, non è stato dimostrato che ritorni alla normalità. I rapporti sulla prevalenza dell'aumento dello spessore intima-media carotideo (IMT) sono contrastanti. Alcuni studi hanno documentato un aumento dell'IMT nell'acromegalia attiva e altri no.

È stata ampiamente descritta una specifica cardiomiopatia correlata all'acromegalia, indipendente da ipertensione, diabete e dislipidemia. La compromissione della frazione di eiezione dopo l'attività fisica si osserva fino al 73% dei pazienti, il che può portare a intolleranza all'esercizio in alcuni di essi.

I cambiamenti cardiaci morfologici e funzionali sono invertiti con la normalizzazione dei livelli di GH/IGF-I. Sebbene sia stato dimostrato che l'ipertrofia ventricolare regredisce, non è chiaro quale percentuale di pazienti recuperi una massa ventricolare normale. Diversi studi ecocardiografici hanno dimostrato che con il controllo dell'attività della malattia il riempimento diastolico migliora, ma l'effetto sulla frazione di eiezione e sulla tolleranza all'esercizio è variabile. I dati sulla reversibilità della malattia cardiovascolare nell'acromegalia sono eterogenei a causa dell'evoluzione delle definizioni di cura per l'acromegalia, della durata spesso breve degli studi, della durata variabile dell'attività della malattia, delle differenze di genere e dello stato gonadico, nonché dei possibili effetti distinti degli analoghi della somatostatina sul cuore e navi. Le aritmie sono anche più comuni nell'acromegalia che nei controlli. Alcuni studi hanno dimostrato che possono verificarsi cicatrici miocardiche permanenti.

Nel nostro studio proposto, sequele di precedenti eccessi di GH possono coesistere con manifestazioni di carenza di GH.

Stato cardiovascolare nella GHD

La morbilità e la mortalità cardiovascolare negli adulti con GHD ha dimostrato di essere aumentata in un certo numero di studi retrospettivi. Aumento dell'IMT arterioso, aumento della prevalenza di placche aterosclerotiche e disfunzione endoteliale sono stati riportati negli adulti con deficit di GH sia nelle forme di esordio nell'infanzia che nell'età adulta.

La sindrome GHD è caratterizzata da un insieme di fattori associati ad un aumentato rischio cardiovascolare, come adiposità centrale, aumento del grasso viscerale, insulino-resistenza, dislipoproteinemia e diminuzione dell'attività fibrinolitica plasmatica. La somministrazione di GH ha effetti benefici su un certo numero di questi fattori, ma non è noto quali meccanismi siano implicati nell'azione del GH sul processo di aterosclerosi.

Oltre alle alterazioni dei marcatori aterosclerotici, tra i pazienti con GHD sono state segnalate anomalie della funzione e della struttura cardiaca, che potrebbero contribuire all'aumento della mortalità cardiovascolare. Il GHD è anche associato a disfunzione autonomica cardiaca che può contribuire alla mortalità cardiovascolare e migliora con la terapia sostitutiva con GH. Di particolare importanza per quanto riguarda i pazienti con acromegalia, è stato dimostrato che dodici mesi di sostituzione con GH migliorano la massa ventricolare sinistra e le prestazioni cardiache nei giovani adulti con GHD. Pertanto, i pazienti ipopituitari con una storia di acromegalia che ora sono carenti di GH possono essere candidati particolarmente buoni per beneficiare della sostituzione fisiologica di GH.

Il tessuto adiposo ha recettori per il GH, che ha attività lipolitica. In alcuni studi, ma non in altri, è stata riportata una diminuzione del grasso centrale valutata dal rapporto vita-fianchi. Le conseguenze dell'aumento dell'adiposità addominale includono un aumento del rischio di malattie cardiovascolari, diabete di tipo 2 e malattie cerebrovascolari. Il trattamento a lungo termine con GH riduce il grasso corporeo totale, compreso il grasso viscerale. La massa corporea magra e la funzione muscolare sono migliorate con la terapia con GH negli adulti con GHD. Il GH aumenta la massa corporea magra e diminuisce la massa del tessuto adiposo se somministrato ad adulti con GHD o anziani. La somministrazione di GH provoca una resistenza acuta all'insulina, ma la terapia a lungo termine può ripristinare la sensibilità al glucosio attraverso i suoi effetti sulla composizione corporea.

Il trattamento con GH aumenta i livelli di lipoproteina (a) (Lp (a)), ma i suoi effetti su altre lipoproteine ​​sono ancora controversi. Alcuni studi hanno riportato diminuzioni del colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL) con o senza aumenti del colesterolo lipoproteico ad alta densità (HDL) con la somministrazione di GH, mentre altri no. I fattori chiave probabilmente coinvolti nei risultati discrepanti includono l'eterogeneità dei pazienti studiati in termini di età di insorgenza del GHD (infanzia rispetto all'età adulta), sesso, gravità del GHD e problemi metodologici come la dose e la durata della somministrazione di GH. Inoltre, molti degli studi non hanno un periodo di controllo. C'è una diminuzione dell'espressione epatica dei recettori LDL nel GHD, che è invertita dalla terapia con GH. Questo fenomeno potrebbe essere collegato all'esagerato aumento postprandiale delle particelle ricche di trigliceridi osservato nel GHD, anch'esso normalizzato dalla somministrazione di GH.

L'infiammazione gioca un ruolo centrale nella fisiopatologia dell'aterosclerosi. Ogni lesione aterosclerotica rappresenta uno stadio diverso di un processo infiammatorio cronico nella parete arteriosa e sono stati segnalati diversi marcatori lungo la cascata infiammatoria per predire il rischio cardiovascolare. Tra questi, il test ad alta sensibilità per la proteina C-reattiva (CRP) è uno dei meglio convalidati. Diversi studi prospettici supportano un forte legame tra i livelli di PCR e il rischio futuro di eventi coronarici. La CRP aggiunge un valore considerevole alla misurazione del colesterolo totale e HDL nella previsione del rischio cardiovascolare.

Questi marcatori distali riflettono le conseguenze di elevate citochine proinfiammatorie come l'interleuchina-6 (IL-6). È noto che il GH ha importanti effetti immunomodulatori. Abbiamo quindi ipotizzato che gli effetti del GH sul processo di aterosclerosi potrebbero essere mediati attraverso la via infiammatoria delle citochine. Abbiamo recentemente studiato gli effetti della sostituzione fisiologica del GH nei marcatori di rischio cardiovascolare negli uomini con GHD. In questo studio abbiamo scoperto che i livelli di CRP e IL-6 sono diminuiti negli uomini trattati con GH rispetto ai controlli nonostante nessun cambiamento significativo nei livelli di lipidi sierici. Altri marcatori infiammatori emergenti includono la molecola di adesione intercellulare-1 (ICAM-1), la P-selectina e il ligando CD 40 (CD40L), che si ritiene rifletta l'attivazione piastrinica e possa promuovere la destabilizzazione della placca ateromatosa. Recentemente è stato dimostrato che la mieloperossidasi è in grado di predire il rischio precoce di infarto del miocardio e il rischio di eventi cardiaci avversi maggiori nei sei mesi successivi. E recentemente è stato scoperto che il fattore di crescita placentare (PlGF) è un marcatore indipendente di esito avverso nei pazienti con sindromi coronariche acute. L'effetto dell'asse GH-IGF-I su questi marcatori è sconosciuto.

Recentemente abbiamo anche studiato i livelli di marcatori infiammatori nelle donne con ipopituitarismo rispetto ai controlli sani. Abbiamo scoperto che le donne con ipopituitarismo hanno livelli aumentati di IL-6 e CRP, suggerendo che l'infiammazione cronica può essere coinvolta nella patogenesi dell'aterosclerosi in questa popolazione. Oltre ai marcatori infiammatori, si ritiene che i marcatori di rischio cardiovascolare trombogenico come il fibrinogeno, l'attivatore tissutale del plasminogeno (tPA) e l'inibitore-attivatore del plasminogeno 1 (PAI-1) siano marcatori surrogati della salute vascolare. Sarà fondamentale determinare se la sostituzione fisiologica del GH abbia effetti benefici nei pazienti con una storia di acromegalia e definire l'influenza del GH e dello stato gonadico su questi fattori di rischio.

È stato dimostrato che la qualità della vita è peggiore nelle donne con deficit di GH trattate per acromegalia rispetto alle donne con altre cause di GHD. La sostituzione a breve termine di GH ha causato un miglioramento non significativo dei punteggi della qualità della vita nei soggetti con GHD dopo la cura dell'acromegalia, ma gli effetti di una maggiore durata del trattamento con GH non sono stati pubblicati in questo specifico sottogruppo. Il nostro studio fornirà maggiori dati sulla qualità della vita dei soggetti dopo la cura dell'acromegalia (GH carente rispetto a GH sufficiente) e sugli effetti della terapia con GH nel gruppo con deficit di GH.

I dati sulla composizione corporea e sui marcatori di rischio cardiovascolare nei pazienti con acromegalia curata sono rari. Non sono ancora stati pubblicati studi che confrontino questi endpoint in soggetti GH sufficienti e GH carenti con una storia di acromegalia. La nostra ipotesi è che i soggetti con sufficiente GH abbiano un profilo più favorevole rispetto ai soggetti con deficit di GH. Diversi studi hanno mostrato una normalizzazione dei tassi di mortalità nei soggetti con acromegalia guarita rispetto ai soggetti con acromegalia attiva. Tuttavia non è stato dimostrato che questo miglioramento sia stato mediato da una normalizzazione dei fattori di rischio cardiovascolare. La raccolta di dati trasversali in questa popolazione di pazienti può contribuire a rispondere a questa domanda.