Wpływ podawania hormonu wzrostu na ryzyko sercowo-naczyniowe u wyleczonej akromegalii z niedoborem hormonu wzrostu

Celem pracy jest ocena wpływu fizjologicznej substytucji hormonu wzrostu (GH) na markery ryzyka sercowo-naczyniowego, czynność autonomiczną serca, rozszerzalność tętnic, skład ciała i jakość życia kobiet i mężczyzn z niedoborem GH po leczeniu akromegalii. Stawiamy hipotezę, że ta populacja będzie reprezentować nowo zidentyfikowaną grupę pacjentów, dla których zastąpienie GH będzie korzystne.

Metody leczenia akromegalii obejmują operację przezklinową i radioterapię, które mogą prowadzić do niedoczynności przysadki. W związku z tym u znacznej części wyleczonych osób z akromegalią rozwijają się niedobory hormonów przysadki mózgowej. Chociaż zastępowanie hormonów nadnerczy, tarczycy i gonad jest rutynową praktyką, klinicyści nie zastępują GH w tej podgrupie, nawet u osób z głębokim niedoborem GH, ponieważ nie ma randomizowanych badań potwierdzających korzyści w tej populacji. Wraz z nagromadzeniem dowodów na korzystny wpływ substytucji GH terapia ta staje się standardem postępowania u wszystkich pacjentów z niedoborem GH (GHD), z wyjątkiem tej podgrupy akromegalii, w której tradycyjnie wstrzymywano GH. Zespół GHD objawia się wzrostem ryzyka sercowo-naczyniowego, które jest potencjalnie odwracalne dzięki terapii GH. Choroby sercowo-naczyniowe są główną przyczyną śmierci osób cierpiących na akromegalię. Chociaż wyleczenie akromegalii wiąże się ze zmniejszeniem śmiertelności związanej z nadmiarem GH, GHD może być czynnikiem przyczyniającym się do zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych w tej grupie pacjentów, podobnie jak u pacjentów z innymi guzami przysadki. Kluczowe jest zatem ustalenie, w jaki sposób zespół GHD wpływa na wyleczonych chorych na akromegalię z niedoczynnością przysadki mózgowej oraz zbadanie, jak ta konkretna populacja reaguje na terapię hormonem wzrostu. Ponieważ ci pacjenci zazwyczaj mają duże makrogruczolaki i są leczeni chirurgicznie i radioterapią, długoterminowe leczenie niedoczynności przysadki ma kluczowe znaczenie. Podobnie jak w przypadku wszystkich zaburzeń endokrynologicznych, celem terapii jest normalna hormonoterapia, a nie wprowadzanie pacjentów ze stanu nadmiaru hormonów do stanu trwałego niedoboru hormonów.

Stan układu sercowo-naczyniowego w akromegalii

Akromegalia wiąże się z 2-3-krotnym wzrostem śmiertelności w porównaniu z populacją ogólną. Uznano, że nadmiar GH ma wieloraki wpływ na serce i układ sercowo-naczyniowy. Nadmiar GH wpływa pośrednio na zdrowie układu sercowo-naczyniowego, zwiększając częstość występowania czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym nadciśnienia tętniczego, insulinooporności/cukrzycy typu 2 i dyslipidemii. Ponadto dysfunkcja śródbłonka jest bardziej powszechna w akromegalii niż w normalnej grupie kontrolnej. U pacjentów z akromegalią niedawno opisano upośledzone zależne od śródbłonka rozszerzenie naczyń z przesadną odpowiedzią zwężania naczyń za pośrednictwem układu współczulnego. Chociaż wykazano, że rozszerzenie zależne od przepływu poprawia się u wyleczonych pacjentów z akromegalią, nie wykazano, aby wracało ono do normy. Doniesienia na temat częstości występowania zwiększonej grubości błony wewnętrznej i środkowej tętnicy szyjnej (IMT) są sprzeczne. Niektóre badania udokumentowały wzrost IMT w aktywnej akromegalii, a niektóre nie.

Specyficzna kardiomiopatia związana z akromegalią – niezależna od nadciśnienia tętniczego, cukrzycy i dyslipidemii – została obszernie opisana. Upośledzenie frakcji wyrzutowej po wysiłku fizycznym obserwuje się nawet u 73% pacjentów, co u części z nich może prowadzić do nietolerancji wysiłku.

Zmiany morfologiczne i czynnościowe serca są odwracane wraz z normalizacją poziomów GH/IGF-I. Chociaż wykazano regres przerostu komór, nie jest jasne, jaki odsetek pacjentów odzyskuje prawidłową masę komór. W kilku badaniach echokardiograficznych wykazano, że wraz z kontrolą aktywności choroby poprawia się napełnianie rozkurczowe, ale wpływ na frakcję wyrzutową i tolerancję wysiłku jest zmienny. Dane dotyczące odwracalności choroby sercowo-naczyniowej w akromegalii są niejednorodne ze względu na ewoluujące definicje leczenia akromegalii, często krótki czas trwania badań, różny czas trwania aktywności choroby, różnice w płci i statusie gonad, a także możliwy odmienny wpływ analogów somatostatyny na serce i naczynia. Zaburzenia rytmu są również częstsze w akromegalii niż w grupie kontrolnej. Niektóre badania wykazały, że może wystąpić trwałe bliznowacenie mięśnia sercowego.

W naszej proponowanej badanej populacji następstwa wcześniejszego nadmiaru GH mogą współistnieć z objawami niedoboru GH.

Stan sercowo-naczyniowy w GHD

W wielu badaniach retrospektywnych wykazano, że chorobowość i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u dorosłych z GHD jest zwiększona. U osób dorosłych z niedoborem GH, zarówno w dzieciństwie, jak iw wieku dorosłym, odnotowano zwiększoną częstość występowania blaszek miażdżycowych i dysfunkcję śródbłonka.

Zespół GHD charakteryzuje się zespołem czynników, które są związane ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym, takich jak otyłość centralna, zwiększona ilość tłuszczu trzewnego, insulinooporność, dyslipoproteinemia i zmniejszona aktywność fibrynolityczna osocza. Podawanie GH ma korzystny wpływ na wiele z tych czynników, ale nie wiadomo, jakie mechanizmy są zaangażowane w działanie GH na proces miażdżycy.

Oprócz zmian w markerach miażdżycowych, wśród pacjentów z GHD zgłaszano nieprawidłowości w czynności i strukturze serca, prawdopodobnie przyczyniające się do zwiększonej śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. GHD jest również związany z dysfunkcją układu autonomicznego serca, która może przyczyniać się do śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych i poprawia się dzięki terapii zastępczej GH. Co szczególnie ważne w przypadku pacjentów z akromegalią, wykazano, że 12-miesięczna substytucja GH poprawia masę lewej komory i wydolność serca u młodych dorosłych z GHD. Dlatego pacjenci z niedoczynnością przysadki i akromegalią w wywiadzie, u których obecnie występuje niedobór GH, mogą być szczególnie dobrymi kandydatami do skorzystania z fizjologicznej substytucji GH.

Tkanka tłuszczowa posiada receptory dla GH, który ma działanie lipolityczne. W niektórych badaniach odnotowano zmniejszenie centralnej tkanki tłuszczowej oceniane na podstawie stosunku talii do bioder, ale nie w innych. Konsekwencje zwiększonej otyłości brzusznej obejmują zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych, cukrzycy typu 2 i chorób naczyń mózgowych. Długotrwałe leczenie GH zmniejsza całkowitą tkankę tłuszczową, w tym tłuszcz trzewny. Beztłuszczowa masa ciała i funkcja mięśni ulegają poprawie dzięki terapii GH u dorosłych z GHD. GH zwiększa beztłuszczową masę ciała i zmniejsza masę tkanki tłuszczowej, gdy jest podawany dorosłym z GHD lub osobom starszym. Podawanie GH powoduje ostrą insulinooporność, ale długotrwała terapia może przywrócić wrażliwość na glukozę poprzez wpływ na skład ciała.

Leczenie GH zwiększa poziom lipoprotein (a) (Lp (a)), ale jego wpływ na inne lipoproteiny jest nadal kontrowersyjny. Niektóre badania wykazały zmniejszenie stężenia cholesterolu w lipoproteinach o małej gęstości (LDL) z towarzyszącym lub nie wzrostem stężenia cholesterolu w lipoproteinach o dużej gęstości (HDL) po podaniu GH, podczas gdy w innych nie. Kluczowe czynniki prawdopodobnie związane z rozbieżnymi wynikami obejmują heterogeniczność badanych pacjentów pod względem wieku wystąpienia GHD (dzieciństwo w porównaniu z dorosłością), płci, nasilenia GHD oraz kwestii metodologicznych, takich jak dawka i czas podawania GH. Ponadto wiele badań nie ma okresu kontrolnego. Występuje spadek wątrobowej ekspresji receptorów LDL w GHD, który jest odwracany przez terapię GH. Zjawisko to można powiązać z nadmiernym poposiłkowym wzrostem cząstek bogatych w trójglicerydy obserwowanym w GHD, który jest również normalizowany przez podawanie GH.

Zapalenie odgrywa kluczową rolę w patofizjologii miażdżycy. Każda zmiana miażdżycowa reprezentuje inny etap przewlekłego procesu zapalnego w ścianie tętnicy, a różne markery wzdłuż kaskady zapalnej zostały zgłoszone do przewidywania ryzyka sercowo-naczyniowego. Wśród nich wysokoczułe testy na obecność białka C-reaktywnego (CRP) są jednymi z najlepiej zweryfikowanych. Kilka badań prospektywnych potwierdza silny związek między poziomem CRP a przyszłym ryzykiem incydentów wieńcowych. CRP wnosi znaczną wartość do pomiaru cholesterolu całkowitego i HDL w przewidywaniu ryzyka sercowo-naczyniowego.

Te markery dystalne odzwierciedlają konsekwencje podwyższonego poziomu cytokin prozapalnych, takich jak interleukina-6 (IL-6). Wiadomo, że GH ma ważne działanie immunomodulujące. Postawiliśmy zatem hipotezę, że wpływ GH na proces miażdżycy tętnic może zachodzić za pośrednictwem szlaku cytokinowo-zapalnego. Niedawno zbadaliśmy wpływ fizjologicznej wymiany GH na markery ryzyka sercowo-naczyniowego u mężczyzn z GHD. W tym badaniu odkryliśmy, że poziomy CRP i IL-6 zmniejszyły się u mężczyzn leczonych GH w porównaniu z grupą kontrolną, pomimo braku istotnych zmian w poziomie lipidów w surowicy. Inne pojawiające się markery stanu zapalnego obejmują międzykomórkową cząsteczkę adhezyjną-1 (ICAM-1), selektynę P i ligand CD40 (CD40L), który, jak się uważa, odzwierciedla aktywację płytek krwi i może sprzyjać destabilizacji płytki miażdżycowej. Niedawno wykazano, że mieloperoksydaza przewiduje wczesne ryzyko zawału mięśnia sercowego i ryzyko poważnych niepożądanych zdarzeń sercowych w ciągu następnych sześciu miesięcy. A ostatnio stwierdzono, że łożyskowy czynnik wzrostu (PlGF) jest niezależnym markerem niekorzystnego rokowania u pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi. Wpływ osi GH-IGF-I na te markery jest nieznany.

Niedawno zbadaliśmy również poziomy markerów stanu zapalnego u kobiet z niedoczynnością przysadki mózgowej w porównaniu ze zdrowymi kontrolami. Stwierdziliśmy, że kobiety z niedoczynnością przysadki mają podwyższone poziomy IL-6 i CRP, co sugeruje, że przewlekły stan zapalny może być zaangażowany w patogenezę miażdżycy w tej populacji. Uważa się, że oprócz markerów stanu zapalnego, zakrzepowe markery ryzyka sercowo-naczyniowego, takie jak fibrynogen, tkankowy aktywator plazminogenu (tPA) i aktywator-inhibitor plazminogenu 1 (PAI-1), są zastępczymi markerami stanu naczyń. Kluczowe znaczenie będzie miało ustalenie, czy fizjologiczna substytucja GH ma korzystny wpływ na pacjentów z akromegalią w wywiadzie oraz określenie wpływu GH i stanu gonad na te czynniki ryzyka.

Wykazano, że jakość życia kobiet z niedoborem GH leczonych z powodu akromegalii jest gorsza niż u kobiet z innymi przyczynami GHD. Krótkoterminowa substytucja GH spowodowała nieistotną poprawę wyników jakości życia u osób z GHD po wyleczeniu akromegalii, ale efekty dłuższego leczenia GH nie zostały opublikowane w tej konkretnej podgrupie. Nasze badanie dostarczy więcej danych na temat jakości życia osób po wyleczeniu akromegalii (z niedoborem GH vs z wystarczającym) oraz na temat efektów terapii GH w grupie z niedoborem GH.

Dane dotyczące składu ciała i markerów ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów z wyleczoną akromegalią są rzadkie. Nie opublikowano jeszcze żadnych badań porównujących te punkty końcowe u pacjentów z wystarczającym i niedoborem GH z wywiadem akromegalii. Nasza hipoteza jest taka, że ​​osoby z wystarczającym poziomem GH mają korzystniejszy profil niż osoby z niedoborem GH. W kilku badaniach wykazano normalizację wskaźników śmiertelności u osób z wyleczoną akromegalią w porównaniu z osobami z aktywną akromegalią. Jednak nie wykazano, że ta poprawa była spowodowana normalizacją czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Zbieranie danych przekrojowych w tej populacji pacjentów może przyczynić się do odpowiedzi na to pytanie.