ショック患者におけるドーパミンとノルエピネフリン

序章：

昇圧剤は、急性循環不全患者の低血圧を是正するために一般的に使用されます。 それらの可変アルファ、ベータ、またはドーパミン作動性受容体刺激は、異なる血行動態および代謝効果をもたらす可能性があります。 ドーパミンとノルエピネフリンが腎臓、内臓領域、または下垂体軸に異なる影響を与える可能性があることが、いくつかの実験的および人間の研究で示されていますが、これらの調査結果の意味は評価されていません. したがって、両方のエージェントが広く使用されており、いくつかのコンセンサスまたは専門家の推奨事項では、両方のエージェントの使用が推奨されています 1,2. 観察研究では、ドーパミンとエピネフリンがノルエピネフリンよりも高い死亡率と関連している可能性があることが報告されています 3. さらに、SOAP研究の結果は、ドーパミンがノルエピネフリンよりも高い死亡率と関連している可能性があることを示しましたが、さまざまな制御されていない要因がこれらの結果に影響を与えた可能性があります. したがって、前向き無作為化二重盲検研究でこの問題に対処します。 両方の薬剤が生存に同様の影響を与えるという仮説を立てています。

研究のデザイン:

前向き、無作為化、二重盲検、多施設。

忍耐：

昇圧剤の投与を必要とする低血圧症の合計1600人の連続した患者。

検出力の計算: 計算は SOAP 研究の結果 (ドーパミンで 43%、ノルエピネフリンで 36% の死亡率) に基づいており、有意な p 値が 0.05 で検出力が 80% の両側分析を使用して、765 人の患者が各グループで必要です。 約40センターを募集します。

包含基準:

中心静脈圧 (CVP) または肺動脈閉塞圧 (PAOP) が上昇しない限り、平均動脈圧が 70 mmHg 未満または収縮期血圧が 100 mmHg 未満の状態が持続（例えば。 CVP > 12 mmHg または PAOP > 14 mmHg)。

除外:

• 急速な心房細動 (> 160/分) または心室頻拍などの深刻な不整脈。
• 脳死。
• ドーパミン、ノルエピネフリン、エピネフリンまたはフェニレフリンの 4 時間以上の非盲検投与。

同意：

患者は、ドーパミンとノルエピネフリンの供給源の近くに置かれた密封された封筒を使用して、すぐに無作為化されます。 患者がすでに 1 つの薬剤で治療されている場合でも、4 時間以内であれば無作為化を行うことができます。

同意は、可能であれば研究に参加する前に患者から、または昇圧剤療法の開始後できるだけ早く近親者から得られます。 実際、そのような場合、いずれにせよ、ドーパミンまたはノルエピネフリンのいずれかによる昇圧療法を開始する必要があり、これら 2 つの療法は現在、同等に有効な第 1 選択肢です。 できるだけ早く、近親者に通知し、延期された同意を得ます。 患者が回復し、同意できる場合は、同意が得られます。

地元の倫理委員会によると、口頭または署名付きの同意が得られます。

プロトコル：

血圧目標：各ユニットの推奨に従って、主治医によって定義されます

血管作用薬の投与：

ICUのプロトコルに従って、バイアルまたは注射器に含まれるノルエピネフリンまたはドーパミンの溶液の二重盲検投与（バイアルおよび注射器の準備については付録IおよびIIを参照）。 各ソリューションには、ランダムに割り当てられた番号が付けられ、担当の看護師によって準備されます。 ブラインド溶液の投与速度は、スケールに従って、推定体重を使用して決定されます。 ブラインド ソリューションの投与量を増減するための推奨手順は、2 μg/kg.min に相当すると計算されます。 ドーパミンおよび 0.02 mcg/kg.min の場合 ノルエピネフリンの場合、研究者は緊急時にこの増分の倍数を自由に使用できます。 2 剤の最大投与量は 20 µg/kg.min になります。 ドーパミンおよび 0.19 mcg/kg.min の場合 ノルエピネフリンの場合（これらの用量は、平均動脈血圧に同様の影響を与えることが示されています 4 ）。

患者がベースラインですでに非盲検昇圧剤で治療されている場合、盲検化されたソリューションは急速に増加し、可能であれば、非盲検昇圧剤が減少します。 この非盲検昇圧剤がドーパミンで構成されていて、盲検溶液の導入後にこの薬剤が完全に離脱できない場合、非盲検ドーパミンは非盲検ノルエピネフリン注入に置き換えられます。

盲検溶液の最大用量が達成されると、ノルエピネフリンのオープンラベル灌流を追加して、所望の血圧を達成することができます。 エピネフリンまたはバソプレシンは、救助療法としてのみ使用できます。 昇圧剤の離脱は、オープンラベルのノルエピネフリンの離脱によって始まり、続いて盲検溶液の離脱が続く。 低血圧が再発した場合は、最初に盲検溶液を再開します (2 剤の最大用量は 20 μg/kg.min になります)。 ドーパミンおよび 0.19 mcg/kg.min の場合 ノルエピネフリンの場合)、必要に応じて、ノルエピネフリンのオープンラベル溶液を追加できます。 昇圧剤の離乳は、前述のように実行されます。

ドブタミン、ドペキサミン、およびホスホジエステラーゼ III の阻害剤は、必要に応じて、地域の慣行に従って心拍出量を最適化するために使用できます。

一般的な治療ガイドライン:

すべての治療は、現地のガイドラインに従って実施されます。 鎮静剤、抗生物質、輸液、輸血閾値、換気モードなどの選択。 、主治医に任せます。 同様に、コルチコステロイドや活性化ドロトレコギン-アルファ (Xigris) などの薬剤の投与も許可されています。

ランダム化:

参加している各 ICU のブロックによる無作為化。コンピュータで生成されたリストを使用して治療 A または B を割り当て、薬剤供給の近くに封印された封筒に入れます。 各 ICU では、治療の割り当てと 5 桁の番号が記載された封印された封筒を利用できます。 封筒は、ドーパミンおよびノルエピネフリン溶液の調製担当者によって開封されます。 乱数と治療の割り当ては隠し本に書かれ、ドーパミンとノルエピネフリンの溶液の調製を担当する人だけが利用できます。 医師や他の看護師は、治療の割り当てについて知らされていません。 患者のカルテには、投与速度と溶液の希釈度 (単純または 2 倍) のみが書き込まれます。

ソリューションの準備:

ドーパミンまたはノルエピネフリンの溶液は、患者を担当する看護師によって調製されます。 5桁の数字（無作為に割り振られたもの）が袋に書かれています。 溶液の調製に関する詳細については、付録 I および II を参照してください。 これらの溶液は異なる濃度で提供されており、溶液の濃度の選択は担当医師に委ねられます。

ショック期間の終わりの定義:

治験薬を 12 時間以上中止できた場合、ショックは解消したと見なされます。

エンドポイント:

主要評価項目: 28 日生存

二次エンドポイント:

ICU 生存率 病院生存率 ICU における臓器機能障害の重症度 (SOFA スコア 5) ICU 滞在期間、昇圧剤の使用時間 (昇圧剤を使用しない日)、人工呼吸器を使用しない日 (人工呼吸器を使用しない日)、および腎代替物を使用する時間 (腎代替物を使用しない日) 有効性低血圧を修正するためのドーパミン 血行力学的効果/ドブタミンまたは他の強心薬の併用 耐性：不整脈（心室頻脈、心室細動および心房細動の発生）、心筋壊死、皮膚壊死、四肢または遠位肢の虚血。

二次感染の発生 目標血圧が転帰に与える影響

測定変数:

データは 6 時間ごとに 48 時間収集され、その後 8 時間ごとに 5 日目まで収集されます

血行動態変数:

体温、収縮期および拡張期動脈圧、心拍数、中心静脈圧。

肺動脈カテーテルを装着している患者の場合：肺収縮期圧および拡張期圧、肺動脈閉塞圧、心拍出量。

心拍出量測定を可能にする装置を装備している患者の場合: 心拍出量、血管外肺水分量、および拡張終末期総量 (利用可能な場合)

生物学的変数:

動脈および混合静脈（肺動脈カテーテルが利用できない場合は中心静脈）の血液ガス。

血管作用薬の用量：治験薬、非盲検血管作用薬（ノルエピネフリン、エピネフリン、バソプレシン、ドブタミン）

最初の 7 日間は毎日収集し、その後 14、21、28 日目に収集するデータ:

ヘモグロビン、血小板、白血球数、APTT、グルコース濃度、尿素、クレアチニン、ナトリウム、カリウム、GOT、GPT、CPK、LDH、PAL、ビリルビン、アミラーゼ、リパーゼ、CRP、乳酸、PCT（利用可能な場合） 呼吸状態（換気の種類と状態) 体液バランス (イン/アウト) 微生物学的データと抗生物質治療

入学時および試験への参加時の APACHE II 6 および SAPS II スコアの計算、および最初の 7 日間は毎日、その後 14、21、28 日目の SOFA スコアの計算。

統計：

A/ 中間解析: 対象患者 100 人ごとの逐次解析。2 つの治療法で 28 日間の生存率に有意差がある場合、または無益な場合に試験を早期に中止できます。

B/ 最終分析:

分析を治療する意思 カプラン・マイヤー曲線（ログランク検定を使用）を使用して、ICUおよび28日間の生存期間、ならびに昇圧剤治療の期間（ラベル付きおよび非盲検薬の両方）およびICU滞在を評価します。

分散分析と、すべての連続変数のボンフェローニ補正およびカテゴリ変数のカイ二乗による t 検定。

p < 0.05 での有意性。

C/追加およびサブグループ分析:

• サブグループの分析は、敗血症性ショック、心原性ショック、およびその他すべてのタイプのショックについて予定されています。
• プロトコル分析ごとに、不整脈のために除外された患者を考慮に入れます。
• 血管作用薬の用量別サブグループ解析（治験薬のみ、治験薬と非盲検薬）

参考文献:

1. American College of Critical Care Medicine、Society of Critical Care Medicine のタスク フォース。 敗血症の成人患者における敗血症の血行力学的サポートのための実践パラメータ。 クリティカルケアメッド 1999; 27:639-660。
2. ヴィンセント J-L. 敗血症性ショックにおける血行動態のサポート。 集中治療医学 2001; 27:S80～S92
3. マーティン C、ヴィヴィアン X、レオーネ M、ティリオン X。 敗血症性ショックの転帰に対するノルエピネフリンの効果。 クリティカルケアメッド 2000; 28:2758-2765。
4. Marik PE、Mohedin M. ドーパミンとノルエピネフリンの、過活動性敗血症における全身および内臓の酸素利用に対する対照的な効果。 自工会 1994; 272:1354-1357。
5. ヴィンセント JL、モレノ J、タカラ J、ウィラッツ S、デ メンドンサ A、ブルーニング H、他 臓器の機能障害/障害を表す SOFA (敗血症関連臓器不全評価) スコア。 集中治療医学 2000; 22:707-710。
6. Knaus WA、Draper EA、Wagner DP、Zimmerman JE。 APACHE II: 疾患の重症度分類システム。 クリティカルケアメッド 1985; 13:818-829。