Dopamina i noradrenalina u pacjentów we wstrząsie

Wstęp:

Leki wazopresyjne są powszechnie stosowane w celu wyrównania niedociśnienia u pacjentów z ostrą niewydolnością krążenia. Ich zmienna stymulacja receptorów alfa, beta lub dopaminergicznych może skutkować różnymi efektami hemodynamicznymi i metabolicznymi. Kilka badań eksperymentalnych i badań na ludziach wykazało, że dopamina i noradrenalina mogą mieć różny wpływ na nerki, obszar trzewny lub oś przysadki mózgowej, ale implikacje tych odkryć nie zostały ocenione. W związku z tym oba środki są szeroko stosowane, a kilka konsensusu lub zaleceń ekspertów nadal zaleca stosowanie obu środków 1,2. Badanie obserwacyjne wykazało, że dopamina i adrenalina mogą być związane z wyższą śmiertelnością niż norepinefryna 3. Ponadto wyniki badania SOAP wykazały, że dopamina może być związana z wyższymi wskaźnikami śmiertelności niż norepinefryna, ale wpływ na te wyniki mogły mieć różne niekontrolowane czynniki. Dlatego zajmiemy się tym problemem w prospektywnym, randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu. Stawiamy hipotezę, że oba czynniki mają podobny wpływ na przeżycie.

Projekt badania:

Prospektywne, randomizowane, podwójnie ślepe, wieloośrodkowe.

Pacjenci:

Łącznie 1600 kolejnych pacjentów z niedociśnieniem wymagającym podania leków wazopresyjnych.

Obliczenie mocy: Obliczenia oparte są na wynikach badania SOAP (śmiertelność 43% dla dopaminy i 36% dla noradrenaliny), przy użyciu analizy dwustronnej, z istotną wartością p 0,05 i mocą 80%, 765 pacjentów potrzebne w każdej grupie. Zrekrutowanych zostanie około 40 ośrodków.

Kryteria przyjęcia:

Średnie ciśnienie tętnicze mniejsze niż 70 mmHg lub ciśnienie skurczowe mniejsze niż 100 mmHg utrzymujące się pomimo odpowiedniego obciążenia płynami (na przykład co najmniej 1000 ml krystaloidu lub 500 ml koloidu), chyba że ośrodkowe ciśnienie żylne (CVP) lub ciśnienie zamknięcia tętnicy płucnej (PAOP) są podwyższone (np. CVP > 12 mmHg lub PAOP > 14 mmHg).

Wyjątki:

• Poważna arytmia, taka jak szybkie migotanie przedsionków (> 160/min) lub częstoskurcz komorowy.
• Śmierć mózgu.
• Otwarte podawanie dopaminy, noradrenaliny, epinefryny lub fenylefryny przez ponad 4 godziny.

Zgoda:

Pacjenci zostaną natychmiast przydzieleni losowo, przy użyciu zapieczętowanych kopert umieszczonych w pobliżu zapasów dopaminy i noradrenaliny. Jeśli pacjent jest już leczony jednym środkiem, randomizacja może nadal mieć miejsce, pod warunkiem, że jest to w ciągu 4 godzin.

Zgoda zostanie uzyskana od pacjenta przed przystąpieniem do badania, jeśli to możliwe, lub od najbliższej rodziny jak najszybciej po rozpoczęciu terapii wazopresyjnej. Rzeczywiście, w takich przypadkach i tak należy rozpocząć terapię wazopresorową, za pomocą dopaminy lub noradrenaliny, a te 2 terapie są obecnie równie ważnymi terapiami pierwszego wyboru. Tak szybko, jak to możliwe, najbliżsi krewni zostaną poinformowani i uzyskana zostanie odroczona zgoda. Jeśli pacjent wyzdrowieje i będzie w stanie wyrazić zgodę, zgoda zostanie uzyskana.

Zgodnie z lokalną Komisją Etyczną, zostaną uzyskane ustne lub podpisane zgody.

Protokół:

Docelowe ciśnienie krwi: określone przez lekarza prowadzącego, zgodnie z zaleceniami każdej jednostki

Podawanie leków wazoaktywnych:

Podwójnie ślepe podanie roztworu norepinefryny lub dopaminy zawartej w fiolkach lub strzykawkach zgodnie z protokołem OIT (patrz załączniki I i II dotyczące przygotowania fiolek i strzykawek). Każde rozwiązanie zostanie oznaczone losowo przydzielonym numerem i zostanie przygotowane przez pielęgniarki prowadzące. Szybkość podawania ślepego roztworu zostanie określona zgodnie ze skalą i przy użyciu szacowanej masy ciała. Obliczono, że zalecane kroki zwiększania lub zmniejszania dawek ślepego roztworu odpowiadają dawce 2 µg/kg.min dla dopaminy i 0,02 mcg/kg.min dla noradrenaliny, badacz może użyć wielokrotności tego przyrostu w nagłych przypadkach. Maksymalna dawka z 2 środkami będzie wynosić 20 µg/kg.min dla dopaminy i 0,19 mcg/kg.min dla noradrenaliny (wykazano, że dawki te mają podobny wpływ na średnie ciśnienie tętnicze krwi4).

Jeśli pacjent jest już leczony lekami wazopresyjnymi w fazie początkowej, zaślepiony roztwór będzie szybko zwiększany i, jeśli to możliwe, lek wazopresyjny w otwartej próbie zostanie zmniejszony. Jeśli ten otwarty środek wazopresyjny składał się z dopaminy i jeśli ten środek nie może być całkowicie odstawiony od piersi po wprowadzeniu zaślepionego roztworu, dopamina otwarta zostanie zastąpiona otwartym wlewem norepinefryny.

Po osiągnięciu maksymalnej dawki ślepego roztworu można dodać otwartą perfuzję norepinefryny w celu uzyskania pożądanego ciśnienia krwi. Epinefryna lub wazopresyna mogą być stosowane wyłącznie jako terapia ratunkowa. Odstawienie środków wazopresyjnych rozpocznie się od odstawienia otwartej norepinefryny, po której nastąpi odstawienie zaślepionego roztworu. W przypadku nawrotu niedociśnienia, w pierwszej kolejności wznowi się podanie zaślepionego roztworu (maksymalna dawka obu leków wyniesie 20 µg/kg mc. min. dla dopaminy i 0,19 mcg/kg.min dla noradrenaliny) iw razie potrzeby można dodać otwarty roztwór norepinefryny. Odstawienie wazopresorów zostanie przeprowadzone jak opisano wcześniej.

W razie potrzeby można zastosować dobutaminę, dopeksaminę i inhibitory fosfodiesterazy III w celu optymalizacji pojemności minutowej serca zgodnie z lokalnymi praktykami.

Ogólne wskazówki terapeutyczne:

Wszystkie terapie będą wykonywane zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Wybór środków uspokajających, antybiotyków, płynów, progu transfuzji, trybów wentylacji,…. , zostaną pozostawione lekarzom prowadzącym. Podobnie dozwolone jest podawanie środków, takich jak kortykosteroidy lub drotrekogina aktywowana alfa (Xigris).

Randomizacja:

Randomizacja według bloków dla każdego uczestniczącego oddziału intensywnej terapii, przy użyciu wygenerowanej komputerowo listy w celu przydzielenia terapii A lub B, umieszczona w zapieczętowanych kopertach w pobliżu zapasów leków. Na każdym OIOM dostępne będą zapieczętowane koperty zawierające przydział leczenia i pięciocyfrowy numer. Kopertę otworzy osoba odpowiedzialna za przygotowanie roztworów dopaminy i noradrenaliny. Wylosowana liczba i przydział leczenia zostaną zapisane w ukrytej księdze, dostępnej tylko dla osoby odpowiedzialnej za przygotowanie roztworów dopaminy i noradrenaliny. Lekarze i inne pielęgniarki będą zaślepieni co do przydziału leczenia. Na kartach pacjentów zapisana zostanie tylko szybkość podawania i rozcieńczenie (proste lub podwójne) roztworu.

Przygotowanie roztworów:

Roztwory dopaminy lub noradrenaliny przygotuje pielęgniarka sprawująca opiekę nad pacjentem. Pięciocyfrowy numer (przydzielony losowo) zostanie zapisany na torbie. Szczegółowe informacje dotyczące przygotowania roztworów znajdują się w załącznikach I i II. Dostępne są różne stężenia tych roztworów, wybór stężenia roztworu należy pozostawić lekarzowi prowadzącemu.

Definicja końca okresu szoku:

Wstrząs zostanie uznany za ustąpiony, gdy można odstawić badany lek na dłużej niż 12 godzin.

Punkty końcowe:

Pierwszorzędowy punkt końcowy: przeżycie 28 dni

Drugorzędowe punkty końcowe:

Przeżycie na OIT Przeżycie w szpitalu Stopień dysfunkcji narządowej na OIT (skala SOFA 5) Czas pobytu na OIT, czas spędzony na wazopresorach (dni bez wazopresorów), wentylacji mechanicznej (dni bez respiratora) i wymianie nerkozastępczej (dni bez nerkozastępczej) Skuteczność dopaminy w celu wyrównania niedociśnienia. Efekty hemodynamiczne/jednoczesne stosowanie dobutaminy lub innych leków inotropowych. Tolerancja: zaburzenia rytmu serca (występowanie częstoskurczu komorowego, migotania komór i migotania przedsionków), martwica mięśnia sercowego, martwica skóry, niedokrwienie kończyn lub dystalnych kończyn.

Występowanie zakażeń wtórnych Wpływ docelowego ciśnienia krwi na wynik leczenia

Mierzone zmienne:

Dane mają być zbierane co 6 godzin przez 48 godzin, a następnie co 8 godzin do dnia 5

Zmienne hemodynamiczne:

Temperatura, skurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze, tętno, ośrodkowe ciśnienie żylne.

U pacjentów wyposażonych w cewnik do tętnicy płucnej: ciśnienie skurczowe i rozkurczowe płuc, ciśnienie okluzji w tętnicy płucnej, pojemność minutowa serca.

U pacjentów wyposażonych w urządzenia umożliwiające pomiar rzutu serca: rzutu serca, pozanaczyniowej wody w płucach oraz globalnych objętości końcoworozkurczowych (jeśli są dostępne)

Zmienne biologiczne:

Gazometria krwi tętniczej i żylnej mieszanej (lub żyły centralnej, jeśli nie jest dostępny cewnik do tętnicy płucnej).

Dawki środków wazoaktywnych: lek próbny, otwarte leki wazoaktywne (norepinefryna, epinefryna, wazopresyna, dobutamina)

Dane, które należy zbierać codziennie przez pierwsze 7 dni, a następnie w dniach 14, 21 i 28:

Hemoglobina, płytki krwi, liczba krwinek białych, APTT, poziom glukozy, mocznik, kreatynina, sód, potas, GOT, GPT, CPK, LDH, PAL, bilirubina, amylaza, lipaza, CRP, mleczan, PCT (jeśli dostępne) rodzaj wentylacji i warunki) Równowaga płynów (wejście/wyjście) Dane mikrobiologiczne i antybiotykoterapia

Obliczanie punktacji APACHE II 6 i SAPS II przy przyjęciu i włączeniu do badania oraz obliczanie punktacji SOFA codziennie przez pierwsze 7 dni, a następnie w dniach 14, 21 i 28.

Statystyka:

A/ Analiza pośrednia: Analiza sekwencyjna co 100 obejmowała pacjentów, umożliwiając przedwczesne przerwanie badania w przypadku istotnej różnicy w 28-dniowym przeżyciu między dwiema terapiami lub daremności

B/ Analiza końcowa:

Analiza zamiaru leczenia Krzywe Kaplana-Meiera (z logarytmicznym testem rang) zostaną wykorzystane do oceny OIOM i 28-dniowego przeżycia, jak również czasu trwania terapii wazopresyjnej (zarówno dla leków oznakowanych, jak i otwartych) oraz pobytu na OIT.

Analiza wariancji, a następnie test t z poprawką Bonferroniego dla wszystkich zmiennych ciągłych i chi-kwadrat dla zmiennych kategorialnych.

Istotność przy p<0,05.

C/ Analiza dodatkowa i podgrup:

• Analizę podgrup zaplanowano dla wstrząsu septycznego, wstrząsu kardiogennego i wszystkich innych rodzajów wstrząsu.
• Zgodnie z analizą protokołu, aby uwzględnić pacjentów wykluczonych z powodu arytmii.
• Analiza podgrup w zależności od dawki środków wazoaktywnych (tylko lek próbny i lek próbny plus leki otwarte)

Bibliografia:

1. Grupa zadaniowa American College of Critical Care Medicine, Society of Critical Care Medicine. Praktyczne parametry wspomagania hemodynamicznego sepsy u dorosłych pacjentów z sepsą. Crit Care Med 1999; 27:639-660.
2. Vincent J-L. Wspomaganie hemodynamiczne we wstrząsie septycznym. Intensywna Terapia Med 2001; 27:S80-S92
3. Martin C, Viviand X, Leone M, Thirion X. Wpływ norepinefryny na wynik wstrząsu septycznego. Crit Care Med 2000; 28:2758-2765.
4. Marik PE, Mohedin M. Kontrastujące działanie dopaminy i norepinefryny na ogólnoustrojowe i trzewne wykorzystanie tlenu w hiperdynamicznej posocznicy. JAMA 1994; 272:1354-1357.
5. Vincent JL, Moreno J, Takala J, Willatts S, De Mendonça A, Bruining H i in. Skala SOFA (ocena niewydolności narządów związana z sepsą) służąca do opisu dysfunkcji/niewydolności narządu. Intensywna Terapia Med 2000; 22:707-710.
6. Knaus WA, Draper EA, Wagner DP, Zimmerman JE. APACHE II: ciężkość systemu klasyfikacji chorób. Crit Care Med 1985; 13:818-829.