Dopamina e Norepinefrina em Pacientes em Choque

Introdução:

Agentes vasopressores são comumente usados ​​para corrigir a hipotensão em pacientes com insuficiência circulatória aguda. Sua estimulação variável de receptores alfa, beta ou dopaminérgicos pode resultar em diferentes efeitos hemodinâmicos e metabólicos. Vários estudos experimentais e em humanos indicaram que a dopamina e a norepinefrina podem ter efeitos diferentes no rim, na região esplâncnica ou no eixo hipofisário, mas as implicações desses achados não foram avaliadas. Assim, ambos os agentes são amplamente utilizados, e vários consensos ou recomendações de especialistas ainda recomendam o uso de ambos os agentes 1,2. Um estudo observacional relatou que a dopamina e a epinefrina podem estar associadas a uma taxa de mortalidade mais alta do que a norepinefrina 3. Além disso, os resultados do estudo SOAP indicaram que a dopamina pode estar associada a taxas de mortalidade mais altas do que a norepinefrina, mas vários fatores não controlados podem ter influenciado esses resultados. Portanto, abordaremos essa questão em um estudo prospectivo, randomizado e duplo-cego. Nossa hipótese é que ambos os agentes têm efeitos semelhantes na sobrevida.

Desenho do estudo:

Prospectivo, randomizado, duplo-cego, multicêntrico.

Pacientes:

Um total de 1600 pacientes consecutivos com hipotensão requerendo a administração de vasopressores.

Cálculo de poder: O cálculo é baseado nos resultados do estudo SOAP (mortalidade 43% com dopamina e 36% com norepinefrina), usando uma análise bilateral, com um valor p significativo em 0,05 e um poder de 80%, 765 pacientes são necessários em cada grupo. Cerca de 40 centros serão recrutados.

Critério de inclusão:

Pressão arterial média inferior a 70 mmHg ou pressão sistólica inferior a 100 mmHg persistente, apesar da carga adequada de fluidos (por exemplo, com pelo menos 1.000 mL de cristalóide ou 500 mL de colóide), a menos que a pressão venosa central (PVC) ou a pressão arterial pulmonar obstruída (PAOP) estejam elevadas (por exemplo. PVC > 12 mmHg ou PAOP > 14 mmHg).

Exclusões:

• Arritmia grave, como fibrilação atrial rápida (> 160/min) ou taquicardia ventricular.
• Morte cerebral.
• Administração aberta de dopamina, norepinefrina, epinefrina ou fenilefrina por mais de 4 horas.

Consentimento:

Os pacientes serão randomizados imediatamente, com o uso de envelopes lacrados colocados próximos aos estoques de dopamina e norepinefrina. Se o paciente já estiver sendo tratado com um agente, a randomização ainda pode ocorrer, desde que seja dentro de um período de 4 horas.

O consentimento será obtido do paciente antes de entrar no estudo, se possível, ou do parente mais próximo assim que possível após o início da terapia vasopressora. De fato, nesses casos, a terapia vasopressora deve ser iniciada de qualquer maneira, seja com dopamina ou norepinefrina, e essas 2 terapias são atualmente 1ªs opções igualmente válidas. Assim que possível, os parentes mais próximos serão informados e o consentimento diferido obtido. Se o paciente se recuperar e for capaz de consentir, o consentimento será obtido.

De acordo com o Comitê de Ética local, serão obtidos consentimentos orais ou assinados.

Protocolo:

Meta de pressão arterial: definida pelo médico responsável, de acordo com as recomendações de cada unidade

Administração de drogas vasoativas:

Administração duplo-cega de uma solução de norepinefrina ou dopamina contida em frascos ou seringas de acordo com o protocolo da UTI (consulte os apêndices I e II para preparações de frascos e seringas). Cada solução será rotulada com seu número atribuído aleatoriamente e será preparada pelas enfermeiras responsáveis. A taxa de administração da solução cega será determinada de acordo com uma balança e usando o peso corporal estimado. As etapas recomendadas para aumentar ou diminuir as doses da solução cega são calculadas para serem equivalentes a 2 µg/kg.min para dopamina e 0,02 mcg/kg.min para norepinefrina, sendo o investigador livre para usar múltiplos deste incremento em caso de emergência. A dose máxima com os 2 agentes será de 20 µg/kg.min para dopamina e 0,19 mcg/kg.min para norepinefrina (essas doses demonstraram ter efeitos semelhantes na pressão arterial média 4).

Se o paciente já estiver sendo tratado com vasopressores abertos no início do estudo, a solução cega será rapidamente incrementada e, se possível, o agente vasopressor aberto será diminuído. Se este vasopressor aberto consistir em dopamina e se este agente não puder ser totalmente desmamado após a introdução da solução cega, a dopamina aberta será substituída por uma infusão aberta de norepinefrina.

Quando a dose máxima da solução cega é alcançada, uma perfusão aberta de norepinefrina pode ser adicionada para atingir a pressão sanguínea desejada. A epinefrina ou a vasopressina podem ser usadas apenas como terapia de resgate. O desmame dos agentes vasopressores começará pelo desmame da norepinefrina aberta, seguido pelo desmame da solução cega. Em caso de recorrência da hipotensão, a solução cega será retomada primeiro (a dose máxima com os 2 agentes será de 20 µg/kg.min para dopamina e 0,19 mcg/kg.min para norepinefrina) e, se necessário, pode ser adicionada uma solução aberta de norepinefrina. O desmame dos vasopressores será feito conforme descrito anteriormente.

Dobutamina, dopexamina e inibidores da fosfodiesterase III podem ser usados, se necessário, para otimizar o débito cardíaco de acordo com as práticas locais.

Orientações terapêuticas gerais:

Todas as terapias serão realizadas de acordo com as diretrizes locais. A escolha de agentes sedativos, antibióticos, fluidos, limiar de transfusão, modos ventilatórios,…. , será deixado para os médicos assistentes. Da mesma forma, é permitida a administração de agentes como corticosteróides ou drotrecogina-alfa ativada (Xigris).

Randomization:

Randomização por blocos para cada UTI participante, utilizando uma lista gerada por computador para alocar os tratamentos A ou B, colocados em envelopes lacrados próximos aos estoques de medicamentos. Em cada UTI, estarão disponíveis envelopes lacrados incluindo a alocação do tratamento e um número de cinco dígitos. O envelope será aberto pelo responsável pelo preparo das soluções de dopamina e noradrenalina. O número aleatório e a alocação do tratamento serão escritos em um livro oculto, disponível apenas para o responsável pelo preparo das soluções de dopamina e norepinefrina. Os médicos e outros enfermeiros serão mantidos cegos quanto à alocação do tratamento. No prontuário do paciente serão anotadas apenas a velocidade de administração e a diluição (simples ou dupla) da solução.

Preparação das soluções:

As soluções de dopamina ou norepinefrina serão preparadas pela enfermeira responsável pelo paciente. O número de cinco dígitos (alocado por randomização) será escrito na sacola. Consulte os apêndices I e II para obter detalhes sobre a preparação das soluções. Diferentes concentrações dessas soluções são fornecidas, a escolha da concentração da solução será deixada para o médico responsável.

Definição do fim do período de choque:

O choque será considerado resolvido quando o medicamento experimental puder ser interrompido por mais de 12 horas.

Pontos finais:

Ponto final primário: 28 dias de sobrevivência

Pontos finais secundários:

Sobrevida na UTI Sobrevivência hospitalar Gravidade da disfunção orgânica na UTI (escore SOFA 5) Duração da permanência na UTI, tempo gasto em vasopressores (dias livres de vasopressores), em ventilação mecânica (dias sem ventilação) e em substituição renal (dias livres de substituição renal) Eficácia de dopamina para corrigir a hipotensão Efeitos hemodinâmicos / uso concomitante de dobutamina ou outros agentes inotrópicos Tolerância: arritmia (incidência de taquicardia ventricular, fibrilação ventricular e fibrilação atrial), necrose miocárdica, necrose cutânea, isquemia de membro ou extremidade distal.

Ocorrência de infecções secundárias Impacto da pressão arterial alvo no desfecho

Variáveis ​​medidas:

Dados a serem coletados a cada 6 horas por 48 horas e depois a cada 8 horas até o dia 5

Variáveis ​​hemodinâmicas:

Temperatura, pressões arteriais sistólica e diastólica, frequência cardíaca, pressão venosa central.

Em pacientes equipados com cateter de artéria pulmonar: pressão sistólica e diastólica pulmonar, pressão arterial pulmonar obstruída, débito cardíaco.

Em pacientes equipados com dispositivos que permitem a medição do débito cardíaco: débito cardíaco, água pulmonar extravascular e volumes diastólicos finais globais (se disponíveis)

Variáveis ​​biológicas:

Gasometria arterial e venosa mista (ou venosa central, se o cateter de artéria pulmonar não estiver disponível).

Doses de agentes vasoativos: medicamento experimental, medicamentos vasoativos de rótulo aberto (norepinefrina, epinefrina, vasopressina, dobutamina)

Dados a serem coletados diariamente durante os primeiros 7 dias e depois nos dias 14, 21 e 28:

Hemoglobina, plaquetas, contagem de glóbulos brancos, APTT, níveis de glicose, ureia, creatinina, sódio, potássio, GOT, GPT, CPK, LDH, PAL, bilirrubina, amilase, lipase, CRP, lactato, PCT (se disponível) Condições respiratórias ( tipo de ventilação e condição) Equilíbrio hídrico (In/Out) Dados microbiológicos e antibioticoterapia

Cálculo dos escores APACHE II 6 e SAPS II na admissão e na inclusão no estudo e cálculo do escore SOFA diariamente nos primeiros 7 dias e depois nos dias 14, 21 e 28.

Estatisticas:

A/ Análise interina: Análise sequencial a cada 100 pacientes incluídos, permitindo a interrupção prematura do estudo em caso de diferença significativa na sobrevida de 28 dias entre os dois tratamentos, ou futilidade

B/ Análise final:

Análise de intenção de tratar Curvas de Kaplan-Meier (com teste de log rank) serão usadas para avaliar a sobrevida em UTI e 28 dias, bem como as durações da terapia vasopressora (tanto para drogas marcadas quanto abertas) e permanência na UTI.

Análise de variância seguida de teste t com correção de Bonferroni para todas as variáveis ​​contínuas e qui-quadrado para variáveis ​​categoriais.

Significância em p < 0,05.

C/ Análise adicional e de subgrupo:

• A análise do subgrupo está programada para choque séptico, choque cardiogênico e todos os outros tipos de choque.
• Por análise de protocolo, para levar em consideração os pacientes excluídos por arritmias.
• Análise de subgrupo de acordo com a dose de agentes vasoativos (medicamento experimental apenas e medicamento experimental mais medicamentos abertos)

Referências:

1. Força-Tarefa do Colégio Americano de Medicina Intensiva, Sociedade de Medicina Intensiva. Parâmetros práticos para suporte hemodinâmico de sepse em pacientes adultos em sepse. Crit Care Med 1999; 27:639-660.
2. Vincent JL. Suporte hemodinâmico no choque séptico. Medicina Intensiva 2001; 27:S80-S92
3. Martin C, Viviand X, Leone M, Thirion X. Efeito da norepinefrina no resultado do choque séptico. Crit Care Med 2000; 28:2758-2765.
4. Marik PE, Mohedin M. Os efeitos contrastantes da dopamina e da norepinefrina na utilização sistêmica e esplâncnica do oxigênio na sepse hiperdinâmica. JAMA 1994; 272:1354-1357.
5. Vincent JL, Moreno J, Takala J, Willatts S, De Mendonça A, Bruining H, et al. A pontuação SOFA (avaliação de falha de órgão relacionada à sepse) para descrever disfunção/falha de órgão. Medicina Intensiva 2000; 22:707-710.
6. Knaus WA, Draper EA, Wagner DP, Zimmerman JE. APACHE II: sistema de classificação da gravidade da doença. Crit Care Med 1985; 13:818-829.