Dopamin og noradrenalin hos chokpatienter

Introduktion:

Vasopressormidler bruges almindeligvis til at korrigere hypotension hos patienter med akut kredsløbssvigt. Deres variable alfa-, beta- eller dopaminerge receptorstimulering kan resultere i forskellige hæmodynamiske og metaboliske virkninger. Adskillige eksperimentelle og humane undersøgelser har indikeret, at dopamin og noradrenalin kan have forskellige virkninger på nyrerne, den splanchniske region eller hypofyseaksen, men implikationerne af disse fund er ikke blevet vurderet. Derfor er begge midler udbredt, og adskillige konsensus- eller ekspertanbefalinger anbefaler stadig brugen af ​​begge midler 1,2. En observationsundersøgelse har rapporteret, at dopamin og epinephrin kan være forbundet med en højere dødelighed end noradrenalin 3. Derudover indikerede resultaterne af SOAP-studiet, at dopamin kan være forbundet med højere dødelighedsrater end noradrenalin, men forskellige ukontrollerede faktorer kan have påvirket disse resultater. Derfor vil vi behandle dette problem i en prospektiv, randomiseret, dobbeltblind undersøgelse. Vi antager, at begge midler har lignende virkninger på overlevelse.

Design af undersøgelsen:

Prospektiv, randomiseret, dobbeltblind, multicenter.

Patienter:

I alt 1600 på hinanden følgende patienter med hypotension, der kræver administration af vasopressorer.

Effektberegning: Beregningen er baseret på resultaterne af SOAP-studiet (mortalitet 43 % med dopamin og 36 % med noradrenalin), ved hjælp af en tosidet analyse, med en signifikant p-værdi på 0,05 og en styrke på 80 %, 765 patienter er behov i hver gruppe. Der vil blive rekrutteret omkring 40 centre.

Inklusionskriterier:

Gennemsnitligt arterielt tryk mindre end 70 mmHg eller systolisk tryk mindre end 100 mmHg fortsætter på trods af tilstrækkelig væskebelastning (f.eks. med mindst 1000 ml krystalloid eller 500 ml kolloid), medmindre det centrale venetryk (CVP) eller pulmonalarterieokkkluderet tryk (PAOP) er forhøjet (for eksempel. CVP > 12 mmHg eller PAOP > 14 mmHg).

Ekskluderinger:

• Alvorlig arytmi såsom hurtig atrieflimren (> 160/min) eller ventrikulær takykardi.
• Hjernedød.
• Open label administration af dopamin, noradrenalin, adrenalin eller phenylephrin i mere end 4 timer.

Samtykke:

Patienter vil blive randomiseret med det samme, med brug af forseglede kuverter placeret i nærheden af ​​forsyningerne af dopamin og noradrenalin. Hvis patienten allerede er i behandling med ét middel, kan randomisering stadig finde sted, forudsat at det er inden for en 4 timers periode.

Samtykke vil blive indhentet fra patienten før indtræden i undersøgelsen, hvis det er muligt, eller fra de pårørende så hurtigt som muligt efter påbegyndelse af vasopressorbehandling. I sådanne tilfælde bør vasopressorterapi under alle omstændigheder startes, enten med dopamin eller med noradrenalin, og disse 2 behandlinger er i øjeblikket lige gyldige 1. valg. Så hurtigt som muligt vil de pårørende blive informeret og udsat samtykke indhentet. Hvis patienten kommer sig, og er i stand til at give samtykke, indhentes samtykke herefter.

Ifølge den lokale etiske komité vil der blive indhentet mundtlige eller underskrevne samtykker.

Protokol:

Blodtryksmål: defineret af den ansvarlige læge i henhold til hver enheds anbefalinger

Administration af vasoaktive lægemidler:

Dobbeltblind administration af en opløsning af noradrenalin eller dopamin indeholdt enten i hætteglas eller sprøjter i henhold til ICU's protokol (se appendiks I og II for hætteglas- og sprøjtepræparater). Hver løsning vil blive mærket med sit tilfældigt tildelte nummer og vil blive udarbejdet af de ansvarlige sygeplejersker. Indgivelseshastigheden af ​​blindopløsningen vil blive bestemt i henhold til en skala og ved hjælp af den estimerede kropsvægt. De anbefalede trin til at øge eller mindske doserne af den blindede opløsning er beregnet til at svare til 2 µg/kg.min. for dopamin og 0,02 mcg/kg.min for noradrenalin, hvor efterforskeren frit kan bruge multipla af denne stigning i nødstilfælde. Den maksimale dosis med de 2 midler vil være 20 µg/kg.min for dopamin og 0,19 mcg/kg.min for noradrenalin (disse doser har vist sig at have lignende virkninger på det gennemsnitlige arterielle blodtryk 4).

Hvis patienten allerede er behandlet med åbne vasopressorer ved baseline, vil den blindede opløsning hurtigt øges, og om muligt vil det åbne vasopressormiddel blive reduceret. Hvis denne open label vasopressor bestod af dopamin, og hvis dette middel ikke kan fravænnes fuldstændigt efter introduktionen af ​​den blindede opløsning, vil den open label dopamin blive erstattet af en åben noradrenalin-infusion.

Når den maksimale dosis af den blindede opløsning er opnået, kan en åben perfusion af norepinephrin tilsættes for at opnå det ønskede blodtryk. Epinephrin eller vasopressin må kun bruges som redningsterapi. Fravænning af vasopressormidler vil begynde med fravænning af den åbne mærke noradrenalin, efterfulgt af fravænning af den blindede opløsning. I tilfælde af tilbagefald af hypotension vil den blindede opløsning blive genoptaget først (maksimal dosis med de 2 midler vil være 20 µg/kg.min. for dopamin og 0,19 mcg/kg.min for noradrenalin), og om nødvendigt kan en åben opløsning af noradrenalin tilsættes. Fravænning af vasopressorerne vil blive udført som tidligere beskrevet.

Dobutamin, dopexamin og inhibitorer af phosphodiesterase III kan anvendes, hvis det er nødvendigt, for at optimere hjerteoutput i henhold til lokal praksis.

Generelle terapeutiske retningslinjer:

Alle behandlinger vil blive udført i henhold til lokale retningslinjer. Valget af beroligende midler, antibiotika, væsker, transfusionstærskel, ventilationstilstande,…. , vil blive overladt til de behandlende læger. Ligeledes er administration af midler som kortikosteroider eller drotrecogin-alfa-aktiveret (Xigris) tilladt.

Randomisering:

Randomisering af blokke for hver deltagende intensivafdeling, ved hjælp af en computergenereret liste til at tildele behandling A eller B, lagt i forseglede kuverter nær medicinforsyningerne. På hver intensivafdeling vil forseglede kuverter, inklusive behandlingstildeling og et femcifret nummer være tilgængelige. Kuverten åbnes af den person, der er ansvarlig for fremstillingen af ​​dopamin- og noradrenalinopløsningerne. Det tilfældige antal og behandlingstildeling vil blive skrevet på en skjult bog, kun tilgængelig for den person, der er ansvarlig for fremstillingen af ​​dopamin- og noradrenalinopløsningerne. Lægerne og andre sygeplejersker vil blive holdt blinde for tildeling af behandling. På patienternes skemaer vil kun administrationshastigheden og fortyndingen (simpel eller dobbelt) af opløsningen blive skrevet.

Forberedelse af løsninger:

Opløsningerne af dopamin eller noradrenalin vil blive tilberedt af den sygeplejerske, der har ansvaret for patienten. Det femcifrede tal (tildelt ved randomisering) vil blive skrevet på posen. Se bilag I og II for detaljer vedrørende fremstilling af opløsningerne. Forskellige koncentrationer af disse opløsninger leveres, valget af koncentrationen af ​​opløsningen vil blive overladt til den ansvarlige læge.

Definition af slutningen af ​​chokperioden:

Shock vil blive betragtet som værende forsvundet, når forsøgslægemidlet kan stoppes i mere end 12 timer.

Slutpunkter:

Primært slutpunkt: 28 dages overlevelse

Sekundære slutpunkter:

ICU-overlevelse Hospitalsoverlevelse Sværhedsgrad af organdysfunktion på ICU (SOFA-score 5) Varighed af ICU-ophold, tid brugt på vasopressorer (vasopressorfrie dage), på mekanisk ventilation (ventilatorfri dage) og på nyreudskiftning (nyreerstatningsfrie dage) Effektivitet af dopamin for at korrigere hypotension Hæmodynamiske virkninger / samtidig brug af dobutamin eller andre inotrope midler Tolerance: arytmi (forekomst af ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillering og atrieflimren), myokardienekrose, hudnekrose, iskæmi i lemmer eller distale ekstremiteter.

Forekomst af sekundære infektioner Indvirkning af målblodtryk på resultatet

Målte variable:

Data skal indsamles hver 6. time i 48 timer og derefter hver 8. time op til dag 5

Hæmodynamiske variabler:

Temperatur, systoliske og diastoliske arterielle tryk, hjertefrekvens, centralt venetryk.

Hos patienter udstyret med et lungearteriekateter: pulmonal systolisk og diastolisk tryk, pulmonal arterie okkluderet tryk, hjertevolumen.

Hos patienter udstyret med udstyr, der tillader måling af hjertevolumen: hjertevolumen, ekstravaskulært lungevand og globale endediastoliske volumener (hvis tilgængeligt)

Biologiske variabler:

Arterielle og blandede venøse (eller centralvenøse, hvis pulmonalarteriekateter ikke er tilgængeligt) blodgasser.

Doser af vasoaktive stoffer: forsøgslægemiddel, open label vasoaktive lægemidler (noradrenalin, epinephrin, vasopressin, dobutamin)

Data, der skal indsamles dagligt i de første 7 dage og derefter på dag 14, 21 og 28:

Hæmoglobin, blodplader, antal hvide blodlegemer, APTT, glukoseniveauer, urinstof, kreatinin, natrium, kalium, GOT, GPT, CPK, LDH, PAL, bilirubin, amylase, lipase, CRP, lactat, PCT (hvis tilgængelig) Luftvejstilstande ( type ventilation og tilstand) Væskebalance (In/Out) Mikrobiologiske data og antibiotikabehandling

Beregning af APACHE II 6 og SAPS II-score ved indlæggelse og ved inklusion i undersøgelsen og beregning af SOFA-score dagligt i de første 7 dage og derefter på dag 14, 21 og 28.

Statistikker:

A/ Interim analyse: Sekventiel analyse for hver 100 inkluderede patienter, hvilket muliggør for tidlig standsning af undersøgelsen i tilfælde af signifikant forskel i 28-dages overlevelse mellem de to behandlinger eller nytteløshed

B/ Endelig analyse:

Intention to treat-analyse Kaplan-Meier-kurver (med log rank test) vil blive brugt til at vurdere ICU og 28-dages overlevelse samt varigheden af ​​vasopressorterapi (både for mærkede og åbne lægemidler) og ICU-ophold.

Analyse af varians efterfulgt af t-test med Bonferroni-korrektion for alle kontinuerte variable og chi square for kategorivariable.

Signifikans ved p<0,05.

C/ Yderligere og undergruppeanalyse:

• Analyse af undergruppe er planlagt for septisk shock, kardiogent shock og alle andre typer shock.
• Per protokolanalyse for at tage hensyn til patienter, der er udelukket for arytmier.
• Undergruppeanalyse i henhold til dosis af vasoaktive midler (kun forsøgslægemiddel og forsøg plus åbne lægemidler)

Referencer:

1. Task Force fra American College of Critical Care Medicine, Society of Critical Care Medicine. Praksisparametre for hæmodynamisk støtte af sepsis hos voksne patienter i sepsis. Crit Care Med 1999; 27:639-660.
2. Vincent J-L. Hæmodynamisk støtte ved septisk shock. Intensive Care Med 2001; 27:S80-S92
3. Martin C, Viviand X, Leone M, Thirion X. Virkning af noradrenalin på resultatet af septisk shock. Crit Care Med 2000; 28:2758-2765.
4. Marik PE, Mohedin M. De kontrasterende virkninger af dopamin og noradrenalin på systemisk og splanchnisk iltudnyttelse i hyperdynamisk sepsis. JAMA 1994; 272:1354-1357.
5. Vincent JL, Moreno J, Takala J, Willatts S, De Mendonça A, Bruining H, et al. SOFA-scoren (Sepsis-related Organ Failure Assessment) for at beskrive organdysfunktion/-svigt. Intensive Care Med 2000; 22:707-710.
6. Knaus WA, Draper EA, Wagner DP, Zimmerman JE. APACHE II: et klassifikationssystem for sværhedsgraden af ​​sygdom. Crit Care Med 1985; 13:818-829.