Dopamin och noradrenalin hos chockpatienter

Introduktion:

Vasopressormedel används vanligtvis för att korrigera hypotoni hos patienter med akut cirkulationssvikt. Deras variabla alfa-, beta- eller dopaminerga receptorstimulering kan resultera i olika hemodynamiska och metaboliska effekter. Flera experimentella och mänskliga studier har indikerat att dopamin och noradrenalin kan ha olika effekter på njuren, splanchnic regionen eller hypofysaxeln, men konsekvenserna av dessa fynd har inte utvärderats. Därför används båda medlen i stor utsträckning, och flera konsensus- eller expertrekommendationer rekommenderar fortfarande användningen av båda medlen 1,2. En observationsstudie har rapporterat att dopamin och epinefrin kan vara associerade med en högre dödlighet än noradrenalin 3. Dessutom indikerade resultaten av SOAP-studien att dopamin kan vara associerat med högre dödlighet än noradrenalin, men olika okontrollerade faktorer kan ha påverkat dessa resultat. Därför kommer vi att ta upp denna fråga i en prospektiv, randomiserad, dubbelblind studie. Vi antar att båda medlen har liknande effekter på överlevnad.

Design av studien:

Prospektiv, randomiserad, dubbelblind, multicenter.

Patienter:

Totalt 1600 på varandra följande patienter med hypotoni som kräver administrering av vasopressorer.

Effektberäkning: Beräkningen baseras på resultaten från SOAP-studien (mortalitet 43 % med dopamin och 36 % med noradrenalin), med hjälp av en dubbelsidig analys, med ett signifikant p-värde på 0,05 och en styrka på 80 %, 765 patienter är behövs i varje grupp. Ett 40-tal center kommer att rekryteras.

Inklusionskriterier:

Genomsnittligt artärtryck mindre än 70 mmHg eller systoliskt tryck mindre än 100 mmHg kvarstår trots adekvat vätskebelastning (till exempel med minst 1000 ml kristalloid eller 500 ml kolloid) såvida inte centralt venöst tryck (CVP) eller pulmonell artär ockluderat tryck (PAOP) är förhöjt (t.ex. CVP > 12 mmHg eller PAOP > 14 mmHg).

Undantag:

• Allvarlig arytmi såsom snabbt förmaksflimmer (> 160/min) eller ventrikulär takykardi.
• Hjärndöd.
• Öppen administrering av dopamin, noradrenalin, adrenalin eller fenylefrin i mer än 4 timmar.

Samtycke:

Patienterna kommer att randomiseras omedelbart, med användning av förseglade kuvert placerade nära förråden av dopamin och noradrenalin. Om patienten redan behandlas med ett medel kan randomisering fortfarande ske under förutsättning att det sker inom 4 timmar.

Samtycke kommer att erhållas från patienten innan han går in i studien, om möjligt, eller från närmaste anhöriga så snart som möjligt efter påbörjad vasopressorbehandling. I sådana fall bör vasopressorterapi ändå påbörjas, antingen med dopamin eller med noradrenalin, och dessa två terapier är för närvarande lika giltiga förstahandsval. Så snart som möjligt kommer anhöriga att informeras och uppskjutet samtycke inhämtas. Om patienten återhämtar sig, och kan samtycka, inhämtas samtycke.

Enligt den lokala etiska kommittén kommer muntliga eller undertecknade samtycken att erhållas.

Protokoll:

Blodtrycksmål: definieras av ansvarig läkare, enligt varje enhets rekommendationer

Administrering av vasoaktiva läkemedel:

Dubbelblind administrering av en lösning av noradrenalin eller dopamin som finns antingen i injektionsflaskor eller sprutor enligt ICU:s protokoll (se bilagorna I och II för förberedelser av injektionsflaskor och sprutor). Varje lösning kommer att märkas med sitt slumpmässigt tilldelade nummer och kommer att förberedas av de ansvariga sjuksköterskorna. Administreringshastigheten för blindlösningen kommer att bestämmas enligt en skala och med hjälp av den uppskattade kroppsvikten. De rekommenderade stegen för att öka eller minska doserna av den blindade lösningen beräknas motsvara 2 µg/kg.min för dopamin och 0,02 mcg/kg.min för noradrenalin, utredaren är fri att använda multiplar av denna ökning i nödfall. Den maximala dosen med de 2 medlen kommer att vara 20 µg/kg.min för dopamin och 0,19 mcg/kg.min för noradrenalin (dessa doser har visat sig ha liknande effekter på medelartärblodtrycket 4).

Om patienten redan behandlas med öppna vasopressorer vid baslinjen, kommer den blindade lösningen att ökas snabbt, och om möjligt kommer det öppna vasopressormedlet att minska. Om denna öppna vasopressor bestod av dopamin och om detta medel inte kan avvänjas helt efter införandet av den blindade lösningen, kommer den öppna dopaminen att ersättas med en öppen noradrenalininfusion.

När den maximala dosen av den blindade lösningen uppnåtts kan en öppen perfusion av noradrenalin tillsättas för att uppnå önskat blodtryck. Adrenalin eller vasopressin får endast användas som räddningsterapi. Avvänjning av vasopressormedel börjar med avvänjning av det öppna noradrenalin, följt av avvänjning av den blindade lösningen. I händelse av återfall av hypotoni, kommer den blindade lösningen att återupptas först (maximal dos med de 2 medlen kommer att vara 20 µg/kg.min. för dopamin och 0,19 mcg/kg.min för noradrenalin) och vid behov kan en öppen lösning av noradrenalin tillsättas. Avvänjning av vasopressorerna kommer att utföras som tidigare beskrivits.

Dobutamin, dopexamin och fosfodiesteras III-hämmare kan användas vid behov för att optimera hjärtminutvolymen enligt lokal praxis.

Allmänna terapeutiska riktlinjer:

Alla terapier kommer att utföras enligt lokala riktlinjer. Valet av lugnande medel, antibiotika, vätskor, transfusionströskel, andningslägen,... , kommer att lämnas till de behandlande läkarna. På samma sätt är administrering av medel som kortikosteroider eller drotrecogin-alfa-aktiverade (Xigris) tillåten.

Randomisering:

Randomisering av block för varje deltagande intensivvårdsavdelning, med hjälp av en datorgenererad lista för att fördela behandlingar A eller B, läggs i förseglade kuvert nära läkemedelsförråden. På varje intensivvårdsavdelning kommer förseglade kuvert inklusive behandlingstilldelning och ett femsiffrigt nummer att finnas tillgängliga. Kuvertet öppnas av den person som ansvarar för beredningen av dopamin- och noradrenalinlösningarna. Det slumpmässiga antalet och behandlingstilldelningen kommer att skrivas i en gömd bok, endast tillgänglig för den person som ansvarar för beredningen av dopamin- och noradrenalinlösningarna. Läkarna och andra sjuksköterskor kommer att hållas blinda för behandlingstilldelning. På patienternas diagram kommer endast administreringshastigheten och spädningen (enkel eller dubbel) av lösningen att skrivas.

Förberedelse av lösningar:

Lösningarna av dopamin eller noradrenalin kommer att beredas av den sjuksköterska som ansvarar för patienten. Det femsiffriga numret (tilldelat genom randomisering) kommer att skrivas på påsen. Se bilagorna I och II för detaljer om beredningen av lösningarna. Olika koncentrationer av dessa lösningar tillhandahålls, valet av koncentrationen av lösningen kommer att överlåtas till den ansvariga läkaren.

Definition av slutet på chockperioden:

Chocken kommer att anses ha försvunnit när prövningsläkemedlet kan stoppas i mer än 12 timmar.

Slutpunkter:

Primär slutpunkt: 28 dagars överlevnad

Sekundära slutpunkter:

ICU-överlevnad Sjukhusöverlevnad Svårighetsgrad av organdysfunktion på ICU (SOFA-poäng 5) Varaktighet av ICU-vistelse, tid som spenderas på vasopressorer (vasopressorfria dagar), på mekanisk ventilation (ventilatorfria dagar) och på njurersättning (njurersättningsfria dagar) Effekt av dopamin för att korrigera hypotoni Hemodynamiska effekter / samtidig användning av dobutamin eller andra inotropa medel. Tolerans: arytmi (förekomst av ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer och förmaksflimmer), myokardnekros, hudnekros, extremiteter eller extremiteter iskemi.

Förekomst av sekundära infektioner Effekt av målblodtryck på utfallet

Uppmätta variabler:

Data som ska samlas in var 6:e ​​timme i 48 timmar och sedan var 8:e timme fram till dag 5

Hemodynamiska variabler:

Temperatur, systoliska och diastoliska artärtryck, hjärtfrekvens, centralt venöst tryck.

Hos patienter utrustade med en pulmonell artärkateter: pulmonellt systoliskt och diastoliskt tryck, pulmonell artär ockluderad tryck, hjärtminutvolym.

Hos patienter utrustade med enheter som tillåter mätning av hjärtminutvolym: hjärtminutvolym, extravaskulärt lungvatten och globala slutdiastoliska volymer (om tillgängligt)

Biologiska variabler:

Arteriella och blandade venösa (eller centralvenösa om lungartärkateter inte finns tillgänglig) blodgaser.

Doser av vasoaktiva medel: testläkemedel, öppna vasoaktiva läkemedel (noradrenalin, epinefrin, vasopressin, dobutamin)

Data som ska samlas in dagligen under de första 7 dagarna och sedan dagarna 14, 21 och 28:

Hemoglobin, blodplättar, antal vita blodkroppar, APTT, glukosnivåer, urea, kreatinin, natrium, kalium, GOT, GPT, CPK, LDH, PAL, bilirubin, amylas, lipas, CRP, laktat, PCT (om tillgängligt) Andningssjukdomar ( typ av ventilation och tillstånd) Vätskebalans (In/Ut) Mikrobiologiska data och antibiotikabehandling

Beräkning av APACHE II 6- och SAPS II-poäng vid antagning och vid inkludering i studien och beräkning av SOFA-poäng dagligen under de första 7 dagarna och sedan på dagarna 14, 21 och 28.

Statistik:

A/ Interimanalys: Sekventiell analys var 100:e inkluderade patienter, vilket möjliggör för tidigt avbrott av studien i händelse av signifikant skillnad i 28-dagars överlevnad mellan de två behandlingarna, eller meningslöshet

B/ Slutlig analys:

Avsikt att behandla analys Kaplan-Meier-kurvor (med log rank test) kommer att användas för att bedöma ICU och 28-dagars överlevnad samt varaktigheten av vasopressorterapi (både för märkta och öppna läkemedel) och ICU-vistelse.

Variansanalys följt av t-test med Bonferroni-korrigering för alla kontinuerliga variabler och chi-kvadrat för kategorivariabler.

Signifikans vid p<0,05.

C/ Ytterligare och undergruppsanalys:

• Analys av undergrupp är planerad för septisk chock, kardiogen chock och alla andra typer av chock.
• Analys enligt protokoll, för att ta hänsyn till patienter som uteslutits för arytmier.
• Subgruppsanalys enligt dosen av vasoaktiva medel (endast försöksläkemedel och försök plus öppna läkemedel)

Referenser:

1. Arbetsgrupp för American College of Critical Care Medicine, Society of Critical Care Medicine. Öva parametrar för hemodynamiskt stöd av sepsis hos vuxna patienter i sepsis. Crit Care Med 1999; 27:639-660.
2. Vincent J-L. Hemodynamiskt stöd vid septisk chock. Intensivvård Med 2001; 27:S80-S92
3. Martin C, Viviand X, Leone M, Thirion X. Effekt av noradrenalin på resultatet av septisk chock. Crit Care Med 2000; 28:2758-2765.
4. Marik PE, Mohedin M. De kontrasterande effekterna av dopamin och noradrenalin på systemiskt och splanchniskt syreutnyttjande vid hyperdynamisk sepsis. JAMA 1994; 272:1354-1357.
5. Vincent JL, Moreno J, Takala J, Willatts S, De Mendonça A, Bruining H, et al. SOFA-poängen (Sepsis-related Organ Failure Assessment) för att beskriva organdysfunktion/-fel. Intensivvård Med 2000; 22:707-710.
6. Knaus WA, Draper EA, Wagner DP, Zimmerman JE. APACHE II: ett klassificeringssystem för svårighetsgraden av sjukdomar. Crit Care Med 1985; 13:818-829.