Дофамин и норадреналин у пациентов с шоком

Введение:

Вазопрессоры обычно используются для коррекции гипотензии у пациентов с острой недостаточностью кровообращения. Их переменная стимуляция альфа-, бета- или дофаминергических рецепторов может приводить к различным гемодинамическим и метаболическим эффектам. Несколько экспериментальных исследований и исследований на людях показали, что дофамин и норадреналин могут оказывать различное влияние на почки, внутренностную область или гипофиз, но значение этих результатов не оценивалось. Следовательно, оба агента широко используются, и несколько консенсусных или экспертных рекомендаций по-прежнему рекомендуют использование обоих агентов 1,2. Обсервационное исследование показало, что дофамин и адреналин могут быть связаны с более высоким уровнем смертности, чем норадреналин 3. Кроме того, результаты исследования SOAP показали, что дофамин может быть связан с более высоким уровнем смертности, чем норадреналин, но на эти результаты могли повлиять различные неконтролируемые факторы. Поэтому мы рассмотрим этот вопрос в проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании. Мы предполагаем, что оба агента оказывают одинаковое влияние на выживаемость.

Дизайн исследования:

Проспективное, рандомизированное, двойное слепое, многоцентровое.

Пациенты:

Всего 1600 последовательных пациентов с артериальной гипотензией, нуждающихся в введении вазопрессоров.

Расчет мощности: расчет основан на результатах исследования SOAP (смертность 43 % при приеме дофамина и 36 % при приеме норэпинефрина) с использованием двустороннего анализа, со значимым значением р 0,05 и мощностью 80 %, 765 пациентов необходимо в каждой группе. Будет набрано около 40 центров.

Критерии включения:

Среднее артериальное давление менее 70 мм рт. ст. или систолическое давление менее 100 мм рт. ст. сохраняется, несмотря на адекватную инфузионную нагрузку (например, не менее 1000 мл кристаллоидов или 500 мл коллоидов), если центральное венозное давление (ЦВД) или давление окклюзии легочной артерии (ДАЛ) не повышены (например. ЦВД > 12 мм рт. ст. или ДЗЛА > 14 мм рт. ст.).

Исключения:

• Серьезные аритмии, такие как быстрая фибрилляция предсердий (> 160/мин) или желудочковая тахикардия.
• Смерть мозга.
• Открытое введение дофамина, норадреналина, адреналина или фенилэфрина в течение более 4 часов.

Согласие:

Пациенты будут немедленно рандомизированы с использованием запечатанных конвертов, помещенных рядом с запасами дофамина и норадреналина. Если пациент уже лечится одним агентом, рандомизация все еще может иметь место при условии, что это произойдет в течение 4-часового периода.

Согласие будет получено от пациента перед включением в исследование, если это возможно, или от ближайших родственников как можно скорее после начала терапии вазопрессорами. Действительно, в таких случаях вазопрессорную терапию в любом случае следует начинать либо с дофамина, либо с норэпинефрина, и эти 2 терапии в настоящее время являются одинаково действенными 1-м выбором. Как можно скорее будут проинформированы ближайшие родственники и получено отсроченное согласие. Если пациент выздоравливает и может дать согласие, согласие будет получено.

Согласно местному комитету по этике, будет получено устное или подписанное согласие.

Протокол:

Целевое значение артериального давления: определяется лечащим врачом в соответствии с рекомендациями каждого отделения.

Введение вазоактивных препаратов:

Двойное слепое введение раствора норадреналина или дофамина, содержащегося либо во флаконах, либо в шприцах, в соответствии с протоколом отделения интенсивной терапии (см. приложения I и II для препаратов во флаконах и шприцах). Каждый раствор будет помечен своим случайным образом назначенным номером и будет подготовлен ответственными медсестрами. Скорость введения слепого раствора будет определяться в соответствии с весами и с использованием расчетной массы тела. Рекомендуемые шаги для увеличения или уменьшения доз слепого раствора рассчитаны так, чтобы они были эквивалентны 2 мкг/кг·мин. для дофамина и 0,02 мкг/кг.мин для норэпинефрина исследователь может использовать кратное этому приращению в случае крайней необходимости. Максимальная доза с 2 агентами будет 20 мкг/кг.мин. для дофамина и 0,19 мкг/кг.мин для норэпинефрина (было показано, что эти дозы оказывают сходное влияние на среднее артериальное давление 4).

Если пациент уже лечился открытыми вазопрессорами на исходном уровне, слепой раствор будет быстро увеличен, и, если возможно, будет уменьшен открытый вазопрессорный агент. Если этот открытый вазопрессор состоял из дофамина и если этот агент не может быть полностью отменен после введения слепого раствора, открытый дофамин будет заменен открытой инфузией норэпинефрина.

Когда достигается максимальная доза слепого раствора, можно добавить открытую перфузию норадреналина для достижения желаемого артериального давления. Эпинефрин или вазопрессин можно использовать только в качестве неотложной терапии. Отмена вазопрессорных агентов будет начинаться с отмены норэпинефрина открытой этикетки, за которой следует отлучение от слепого раствора. В случае рецидива гипотензии сначала будет возобновлен прием слепого раствора (максимальная доза для двух препаратов будет составлять 20 мкг/кг·мин). для дофамина и 0,19 мкг/кг.мин для норэпинефрина), и при необходимости может быть добавлен открытый раствор норадреналина. Отлучение от вазопрессоров будет выполняться, как описано ранее.

Добутамин, допексамин и ингибиторы фосфодиэстеразы III могут быть использованы, если необходимо, для оптимизации сердечного выброса в соответствии с местной практикой.

Общие терапевтические рекомендации:

Все процедуры будут проводиться в соответствии с местными рекомендациями. Выбор седативных средств, антибиотиков, растворов, трансфузионного порога, режимов вентиляции,…. , останется на усмотрение лечащих врачей. Кроме того, разрешено введение таких препаратов, как кортикостероиды или активированный дротрекогин-альфа (Xigris).

Рандомизация:

Рандомизация по блокам для каждого участвующего отделения интенсивной терапии с использованием сгенерированного компьютером списка для распределения лечения A или B, помещенного в запечатанные конверты рядом с поставками лекарств. В каждом отделении интенсивной терапии будут доступны запечатанные конверты с назначением лечения и пятизначным номером. Конверт откроет лицо, ответственное за приготовление растворов дофамина и норадреналина. Случайный номер и назначение лечения будут записаны в скрытой книге, доступной только для лица, ответственного за приготовление растворов дофамина и норэпинефрина. Врачи и другие медсестры не будут осведомлены о назначении лечения. В картах пациентов будет написана только скорость введения и разведение (простое или двойное) раствора.

Приготовление растворов:

Растворы допамина или норэпинефрина будут приготовлены медсестрой, ответственной за пациента. Пятизначный номер (определенный случайным образом) будет написан на сумке. Подробную информацию о приготовлении растворов см. в приложениях I и II. Предусмотрены различные концентрации этих растворов, выбор концентрации раствора остается за лечащим врачом.

Определение окончания шокового периода:

Шок считается разрешившимся, если прием исследуемого препарата можно прекратить более чем на 12 часов.

Конечные точки:

Первичная конечная точка: 28-дневная выживаемость.

Вторичные конечные точки:

Выживаемость в ОИТ Выживаемость в больнице Выживаемость в ОИТ Тяжесть органной дисфункции в ОИТ (балл 5 по шкале SOFA) Продолжительность пребывания в ОИТ, время, затраченное на вазопрессоры (дни без вазопрессоров), на ИВЛ (дни без ИВЛ) и на замену почки (дни без замены почки) Эффективность дофамина для коррекции артериальной гипотензии Гемодинамические эффекты/одновременное применение добутамина или других инотропных средств Переносимость: аритмия (случаи желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и предсердий), некроз миокарда, некроз кожи, ишемия конечностей или дистальных отделов конечностей.

Возникновение вторичных инфекций Влияние целевого артериального давления на исход

Измеряемые переменные:

Данные должны собираться каждые 6 часов в течение 48 часов, а затем каждые 8 ​​часов до 5-го дня.

Гемодинамические переменные:

Температура, систолическое и диастолическое артериальное давление, частота сердечных сокращений, центральное венозное давление.

У пациентов с катетером в легочной артерии: легочное систолическое и диастолическое давление, давление окклюзии легочной артерии, сердечный выброс.

У пациентов, оснащенных устройствами, позволяющими измерять сердечный выброс: сердечный выброс, внесосудистая вода в легких и глобальные конечные диастолические объемы (при наличии).

Биологические переменные:

Артериальные и смешанно-венозные (или центральные венозные, если катетер легочной артерии недоступен) газы крови.

Дозы вазоактивных препаратов: пробный препарат, открытые вазоактивные препараты (норэпинефрин, адреналин, вазопрессин, добутамин)

Данные должны собираться ежедневно в течение первых 7 дней, а затем в дни 14, 21 и 28:

Гемоглобин, тромбоциты, количество лейкоцитов, АЧТВ, уровень глюкозы, мочевина, креатинин, натрий, калий, GOT, GPT, CPK, LDH, PAL, билирубин, амилаза, липаза, CRP, лактат, PCT (при наличии) Респираторные заболевания ( тип вентиляции и состояние) Баланс жидкости (вход/выход) Микробиологические данные и антибактериальная терапия

Расчет баллов по шкале APACHE II 6 и SAPS II при поступлении и включении в исследование, а также расчет оценки по шкале SOFA ежедневно в течение первых 7 дней, а затем на 14, 21 и 28 дни.

Статистика:

A/ Промежуточный анализ: последовательный анализ каждых 100 включенных пациентов, что позволяет преждевременно прекратить исследование в случае значительной разницы в 28-дневной выживаемости между двумя видами лечения или в случае его бесполезности.

Б/ Окончательный анализ:

Анализ намерения лечить Кривые Каплана-Мейера (с логарифмическим ранговым тестом) будут использоваться для оценки ОРИТ и 28-дневной выживаемости, а также продолжительности вазопрессорной терапии (как для зарегистрированных, так и для открытых препаратов) и пребывания в ОРИТ.

Анализ дисперсии с последующим t-тестом с поправкой Бонферрони для всех непрерывных переменных и хи-квадрат для категориальных переменных.

Значимость при p<0,05.

C/ Дополнительный и подгрупповой анализ:

• Планируется анализ подгруппы на септический шок, кардиогенный шок и все другие виды шока.
• Согласно анализу протокола, чтобы учесть пациентов, исключенных из-за аритмий.
• Анализ подгрупп в зависимости от дозы вазоактивных препаратов (только пробный препарат и пробный препарат плюс открытые препараты)

Использованная литература:

1. Целевая группа Американского колледжа медицины интенсивной терапии, Общество медицины интенсивной терапии. Практические параметры гемодинамической поддержки сепсиса у взрослых пациентов с сепсисом. Крит Кэр Мед 1999; 27:639-660.
2. Винсент Дж.Л. Гемодинамическая поддержка при септическом шоке. Медицинская интенсивная терапия 2001; 27:S80-S92
3. Мартин С, Вивианд Икс, Леоне М, Тирион Икс. Влияние норадреналина на исход септического шока. Крит Кэр Мед 2000; 28:2758-2765.
4. Марик П.Е., Мохедин М. Контрастные эффекты допамина и норадреналина на системное и висцеральное использование кислорода при гипердинамическом сепсисе. ЯМА 1994; 272:1354-1357.
5. Винсент Дж. Л., Морено Дж., Такала Дж., Уиллаттс С., Де Мендонса А., Брюнинг Х. и др. Шкала SOFA (Оценка органной недостаточности, связанной с сепсисом) для описания дисфункции/отказов органов. Медицинская интенсивная терапия 2000; 22:707-710.
6. Кнаус В.А., Дрейпер Э.А., Вагнер Д.П., Циммерман Дж.Е. APACHE II: система классификации тяжести заболевания. Crit Care Med 1985; 13:818-829.