Dopamine et norépinéphrine chez les patients en état de choc

Introduction:

Les agents vasopresseurs sont couramment utilisés pour corriger l'hypotension chez les patients souffrant d'insuffisance circulatoire aiguë. Leur stimulation variable des récepteurs alpha, bêta ou dopaminergiques peut entraîner des effets hémodynamiques et métaboliques différents. Plusieurs études expérimentales et humaines ont indiqué que la dopamine et la noradrénaline peuvent avoir des effets différents sur le rein, la région splanchnique ou l'axe pituitaire, mais les implications de ces résultats n'ont pas été évaluées. Par conséquent, les deux agents sont largement utilisés, et plusieurs consensus ou recommandations d'experts recommandent toujours l'utilisation des deux agents 1,2. Une étude observationnelle a rapporté que la dopamine et l'épinéphrine peuvent être associées à un taux de mortalité plus élevé que la noradrénaline 3. En outre, les résultats de l'étude SOAP ont indiqué que la dopamine peut être associée à des taux de mortalité plus élevés que la noradrénaline, mais divers facteurs non contrôlés peuvent avoir influencé ces résultats. Par conséquent, nous aborderons cette question dans une étude prospective, randomisée, en double aveugle. Nous émettons l'hypothèse que les deux agents ont des effets similaires sur la survie.

Conception de l'étude :

Prospective, randomisée, en double aveugle, multicentrique.

Les patients:

Un total de 1600 patients consécutifs souffrant d'hypotension nécessitant l'administration de vasopresseurs.

Calcul de puissance : Le calcul est basé sur les résultats de l'étude SOAP (mortalité 43% avec la dopamine et 36% avec la noradrénaline), en utilisant une analyse bilatérale, avec une valeur de p significative à 0,05 et une puissance de 80%, 765 patients sont nécessaires dans chaque groupe. Une quarantaine de centres seront recrutés.

Critère d'intégration:

Pression artérielle moyenne inférieure à 70 mmHg ou pression systolique inférieure à 100 mmHg persistant malgré une charge liquidienne adéquate (par exemple avec au moins 1 000 ml de cristalloïde ou 500 ml de colloïde) à moins que la pression veineuse centrale (PVC) ou la pression artérielle pulmonaire occluse (PAOP) ne soient élevées (par exemple. PVC > 12 mmHg ou PAOP > 14 mmHg).

Exclusions :

• Arythmie grave telle qu'une fibrillation auriculaire rapide (> 160/min) ou une tachycardie ventriculaire.
• Mort cérébrale.
• Administration en ouvert de dopamine, norépinéphrine, épinéphrine ou phényléphrine pendant plus de 4 heures.

Consentement:

Les patients seront randomisés immédiatement, avec l'utilisation d'enveloppes scellées placées près des réserves de dopamine et de noradrénaline. Si le patient est déjà traité avec un agent, la randomisation peut toujours avoir lieu à condition que ce soit dans une période de 4 heures.

Le consentement sera obtenu du patient avant d'entrer dans l'étude, si possible, ou du plus proche parent dès que possible après le début du traitement vasopresseur. En effet, dans de tels cas, il faut de toute façon commencer un traitement vasopresseur, soit avec de la dopamine, soit avec de la noradrénaline, et ces 2 thérapies sont actuellement également valables en 1er choix. Dans les meilleurs délais, les proches seront informés et le consentement différé obtenu. Si le patient récupère et est en mesure de consentir, le consentement sera alors obtenu.

Selon le comité d'éthique local, des consentements oraux ou signés seront obtenus.

Protocole:

Objectif tensionnel : défini par le médecin responsable, selon les recommandations de chaque unité

Administration de médicaments vasoactifs :

Administration en double aveugle d'une solution de noradrénaline ou de dopamine contenue soit en flacons soit en seringues selon le protocole de l'USI (voir annexes I et II pour les préparations en flacons et seringues). Chaque solution sera étiquetée avec son numéro attribué au hasard et sera préparée par les infirmières responsables. Le débit d'administration de la solution aveugle sera déterminé selon une échelle et en utilisant le poids corporel estimé. Les étapes recommandées pour augmenter ou diminuer les doses de la solution en aveugle sont calculées pour être équivalentes à 2 µg/kg.min pour la dopamine et 0,02 mcg/kg.min pour la norépinéphrine, l'investigateur étant libre d'utiliser des multiples de cette augmentation en cas d'urgence. La dose maximale avec les 2 agents sera de 20 µg/kg.min pour la dopamine et 0,19 mcg/kg.min pour la norépinéphrine (il a été démontré que ces doses ont des effets similaires sur la pression artérielle moyenne 4).

Si le patient est déjà traité avec des vasopresseurs en ouvert au départ, la solution en aveugle sera rapidement augmentée et, si possible, l'agent vasopresseur en ouvert sera diminué. Si ce vasopresseur en ouvert consistait en dopamine et si cet agent ne peut pas être complètement sevré après l'introduction de la solution en aveugle, la dopamine en ouvert sera remplacée par une perfusion de noradrénaline en ouvert.

Lorsque la dose maximale de la solution en aveugle est atteinte, une perfusion en ouvert de noradrénaline peut être ajoutée pour atteindre la pression artérielle souhaitée. L'épinéphrine ou la vasopressine ne peuvent être utilisées qu'en tant que traitement de secours. Le sevrage des agents vasopresseurs commencera par le sevrage de la noradrénaline en ouvert, suivi du sevrage de la solution en aveugle. En cas de récidive d'hypotension, la solution en aveugle sera reprise en premier (la dose maximale avec les 2 agents sera de 20 µg/kg.min pour la dopamine et 0,19 mcg/kg.min pour la noradrénaline) et, si nécessaire, une solution ouverte de noradrénaline peut être ajoutée. Le sevrage des vasopresseurs sera effectué comme décrit précédemment.

La dobutamine, la dopexamine et les inhibiteurs de la phosphodiestérase III peuvent être utilisés, si nécessaire, pour optimiser le débit cardiaque selon les pratiques locales.

Directives thérapeutiques générales :

Toutes les thérapies seront effectuées conformément aux directives locales. Le choix des sédatifs, des antibiotiques, des fluides, du seuil transfusionnel, des modes ventilatoires,…. , sera laissée aux médecins traitants. De même, l'administration d'agents comme les corticostéroïdes ou la drotrécogine alpha activée (Xigris) est autorisée.

Randomisation:

Randomisation par blocs pour chaque unité de soins intensifs participante, à l'aide d'une liste générée par ordinateur pour attribuer les traitements A ou B, placée dans des enveloppes scellées à proximité des fournitures de médicaments. Dans chaque unité de soins intensifs, des enveloppes scellées comprenant une allocation de traitement et un numéro à cinq chiffres seront disponibles. L'enveloppe sera ouverte par la personne responsable de la préparation des solutions de dopamine et de noradrénaline. Le nombre aléatoire et l'attribution du traitement seront écrits sur un livre caché, disponible uniquement pour la personne responsable de la préparation des solutions de dopamine et de noradrénaline. Les médecins et autres infirmières ne seront pas informés de l'attribution des traitements. Sur les dossiers des patients, seuls le débit d'administration et la dilution (simple ou double) de la solution seront inscrits.

Préparation des solutions :

Les solutions de dopamine ou de noradrénaline seront préparées par l'infirmière en charge du patient. Le numéro à cinq chiffres (attribué par randomisation) sera écrit sur le sac. Voir les annexes I et II pour les détails concernant la préparation des solutions. Différentes concentrations de ces solutions sont prévues, le choix de la concentration de la solution sera laissé au médecin responsable.

Définition de la fin de la période de choc :

Le choc sera considéré comme résolu lorsque le médicament expérimental peut être arrêté pendant plus de 12 heures.

Points finaux :

Critère principal : survie à 28 jours

Critères secondaires :

Survie en USI Survie hospitalière Sévérité du dysfonctionnement d'organe en USI (score SOFA 5) Durée du séjour en USI, temps passé sous vasopresseurs (jours sans vasopresseur), sous ventilation mécanique (jours sans ventilateur) et en insuffisance rénale (jours sans insuffisance rénale) Efficacité de dopamine pour corriger l'hypotension Effets hémodynamiques / utilisation concomitante de dobutamine ou d'autres agents inotropes Tolérance : arythmie (incidence de tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire et fibrillation auriculaire), nécrose myocardique, nécrose cutanée, ischémie des membres ou des extrémités distales.

Occurrence d'infections secondaires Impact de la tension artérielle cible sur les résultats

Variables mesurées :

Données à collecter toutes les 6 heures pendant 48 heures puis toutes les 8 heures jusqu'au jour 5

Variables hémodynamiques :

Température, pressions artérielles systolique et diastolique, fréquence cardiaque, pression veineuse centrale.

Chez les patients équipés d'un cathéter artériel pulmonaire : pressions pulmonaires systolique et diastolique, pression artérielle pulmonaire occluse, débit cardiaque.

Chez les patients équipés d'appareils permettant la mesure du débit cardiaque : débit cardiaque, eau pulmonaire extravasculaire et volumes télédiastoliques globaux (si disponibles)

Variables biologiques :

Gaz du sang artériel et veineux mixte (ou veineux central si le cathéter artériel pulmonaire n'est pas disponible).

Doses d'agents vasoactifs : médicament d'essai, médicaments vasoactifs en ouvert (norépinéphrine, épinéphrine, vasopressine, dobutamine)

Données à collecter quotidiennement les 7 premiers jours puis les jours 14, 21 et 28 :

Hémoglobine, plaquettes, numération des globules blancs, APTT, taux de glucose, urée, créatinine, sodium, potassium, GOT, GPT, CPK, LDH, PAL, bilirubine, amylase, lipase, CRP, lactate, PCT (si disponible) Affections respiratoires ( type de ventilation et état) Bilan hydrique (In/Out) Données microbiologiques et antibiothérapie

Calcul des scores APACHE II 6 et SAPS II à l'admission et à l'inclusion dans l'étude et calcul du score SOFA quotidiennement pendant les 7 premiers jours puis les jours 14, 21 et 28.

Statistiques:

A/ Analyse intermédiaire : Analyse séquentielle tous les 100 patients inclus, permettant un arrêt prématuré de l'étude en cas de différence significative de survie à 28 jours entre les deux traitements, ou d'inutilité

B/ Analyse finale :

Analyse en intention de traiter Les courbes de Kaplan-Meier (avec test du log-rank) seront utilisées pour évaluer la survie en USI et à 28 jours ainsi que la durée du traitement vasopresseur (à la fois pour les médicaments étiquetés et en ouvert) et le séjour en USI.

Analyse de la variance suivie d'un test t avec correction de Bonferroni pour toutes les variables continues et chi carré pour les variables catégorielles.

Signification à p< 0,05.

C/ Analyse complémentaire et en sous-groupe :

• L'analyse du sous-groupe est prévue pour le choc septique, le choc cardiogénique et tous les autres types de choc.
• Analyse per protocole, pour prendre en compte les patients exclus pour arythmies.
• Analyse en sous-groupe en fonction de la dose d'agents vasoactifs (médicament d'essai uniquement et essai plus médicaments en ouvert)

Les références:

1. Groupe de travail de l'American College of Critical Care Medicine, Society of Critical Care Medicine. Paramètres de pratique pour le soutien hémodynamique de la septicémie chez les patients adultes atteints de septicémie. Crit Care Med 1999; 27:639-660.
2. Vincent J-L. Accompagnement hémodynamique du choc septique. Soins intensifs médicaux 2001 ; 27:S80-S92
3. Martin C, Viviand X, Leone M, Thirion X. Effet de la norépinéphrine sur l'issue du choc septique. Crit Care Med 2000 ; 28:2758-2765.
4. Marik PE, Mohedin M. Les effets contrastés de la dopamine et de la noradrénaline sur l'utilisation systémique et splanchnique de l'oxygène dans la septicémie hyperdynamique. JAMA 1994; 272:1354-1357.
5. Vincent JL, Moreno J, Takala J, Willatts S, De Mendonça A, Bruining H, et al. Le score SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) pour décrire le dysfonctionnement/la défaillance d'un organe. Soins intensifs médicaux 2000 ; 22:707-710.
6. Knaus WA, Draper EA, Wagner DP, Zimmerman JE. APACHE II : un système de classification de la gravité des maladies. Crit Care Med 1985; 13:818-829.