Dopamin a norepinefrin u pacientů v šoku

Úvod:

Vazopresorická činidla se běžně používají ke korekci hypotenze u pacientů s akutním oběhovým selháním. Jejich variabilní stimulace alfa, beta nebo dopaminergních receptorů může mít za následek různé hemodynamické a metabolické účinky. Několik experimentálních a lidských studií ukázalo, že dopamin a norepinefrin mohou mít různé účinky na ledviny, splanchnickou oblast nebo hypofyzární osu, ale důsledky těchto zjištění nebyly posouzeny. Obě látky jsou tedy široce používány a několik konsenzuálních nebo odborných doporučení stále doporučuje použití obou látek 1,2. Observační studie uvádí, že dopamin a adrenalin mohou být spojeny s vyšší úmrtností než norepinefrin 3. Výsledky studie SOAP navíc ukázaly, že dopamin může být spojen s vyšší úmrtností než norepinefrin, ale tyto výsledky mohly ovlivnit různé nekontrolované faktory. Proto se tomuto problému budeme věnovat v prospektivní, randomizované, dvojitě slepé studii. Předpokládáme, že obě látky mají podobné účinky na přežití.

Design studie:

Prospektivní, randomizovaná, dvojitě slepá, multicentrická.

Pacienti:

Celkem 1600 po sobě jdoucích pacientů s hypotenzí vyžadující podání vazopresorů.

Výpočet síly: Výpočet je založen na výsledcích studie SOAP (úmrtnost 43 % u dopaminu a 36 % u norepinefrinu), za použití oboustranné analýzy, s významnou hodnotou p 0,05 a silou 80 %, je 765 pacientů. potřebné v každé skupině. Bude přijato asi 40 center.

Kritéria pro zařazení:

Průměrný arteriální tlak nižší než 70 mmHg nebo systolický tlak nižší než 100 mmHg přetrvávající navzdory dostatečnému zatížení tekutinami (například s alespoň 1000 ml krystaloidu nebo 500 ml koloidu), pokud není zvýšený centrální žilní tlak (CVP) nebo tlak v uzavřené plicní tepně (PAOP) (např. CVP > 12 mmHg nebo PAOP > 14 mmHg).

Vyloučení:

• Závažná arytmie, jako je rychlá fibrilace síní (> 160/min) nebo ventrikulární tachykardie.
• Smrt mozku.
• Otevřené podávání dopaminu, norepinefrinu, epinefrinu nebo fenylefrinu po dobu delší než 4 hodiny.

Souhlas:

Pacienti budou okamžitě randomizováni pomocí zapečetěných obálek umístěných v blízkosti zásob dopaminu a norepinefrinu. Pokud je pacient již léčen jedním agens, může přesto proběhnout randomizace za předpokladu, že se tak stane během 4 hodin.

Souhlas bude získán od pacienta před vstupem do studie, pokud je to možné, nebo od nejbližšího příbuzného co nejdříve po zahájení vazopresorické terapie. V takových případech by skutečně měla být zahájena vazopresorická terapie, buď dopaminem nebo norepinefrinem, a tyto 2 terapie jsou v současnosti stejně platnou 1. možností. Co nejdříve budou informováni nejbližší příbuzní a bude získán odložený souhlas. Pokud se pacient uzdraví a je schopen souhlasit, bude souhlas získán.

Podle místní etické komise budou získány ústní nebo podepsané souhlasy.

Protokol:

Cíl krevního tlaku: definován odpovědným lékařem podle doporučení každé jednotky

Podávání vazoaktivních léků:

Dvojitě slepá aplikace roztoku norepinefrinu nebo dopaminu obsaženého buď v lahvičkách nebo stříkačkách podle protokolu JIP (přípravky lahviček a stříkaček viz přílohy I a II). Každé řešení bude označeno svým náhodně přiděleným číslem a připraví ho odpovědné sestry. Rychlost podávání slepého roztoku bude stanovena podle stupnice a za použití odhadované tělesné hmotnosti. Doporučené kroky pro zvýšení nebo snížení dávek zaslepeného roztoku jsou vypočteny tak, aby odpovídaly 2 µg/kg.min. pro dopamin a 0,02 mcg/kg.min pro noradrenalin, zkoušející může v případě nouze použít násobky tohoto zvýšení. Maximální dávka se 2 činidly bude 20 ug/kg.min pro dopamin a 0,19 mcg/kg.min pro noradrenalin (ukázalo se, že tyto dávky mají podobné účinky na střední arteriální krevní tlak 4).

Pokud je pacient již na začátku léčen otevřenými vazopresory, zaslepený roztok se rychle zvýší, a pokud je to možné, sníží se otevřená vazopresorická látka. Pokud tento otevřený vazopresor sestával z dopaminu a pokud toto činidlo nelze po zavedení zaslepeného roztoku zcela vysadit, bude otevřený dopamin nahrazen otevřenou infuzí norepinefrinu.

Když je dosaženo maximální dávky zaslepeného roztoku, může být přidána otevřená perfuze norepinefrinu k dosažení požadovaného krevního tlaku. Epinefrin nebo vazopresin lze použít pouze jako záchrannou terapii. Odstavení vazopresorických látek začne vysazením otevřeného norepinefrinu, následovaným vysazením slepého roztoku. V případě recidivy hypotenze se nejprve obnoví zaslepený roztok (maximální dávka u 2 látek bude 20 µg/kg.min. pro dopamin a 0,19 mcg/kg.min pro norepinefrin) a v případě potřeby lze přidat otevřený roztok norepinefrinu. Odstavení vazopresorů bude provedeno tak, jak bylo popsáno dříve.

Dobutamin, dopexamin a inhibitory fosfodiesterázy III lze v případě potřeby použít k optimalizaci srdečního výdeje podle místních zvyklostí.

Obecná terapeutická doporučení:

Všechny terapie budou prováděny podle místních směrnic. Volba sedativ, antibiotik, tekutin, transfuzního prahu, ventilačních režimů,…. , bude ponecháno na ošetřujících lékařích. Podobně je povoleno podávání látek, jako jsou kortikosteroidy nebo drotrekogin-alfa aktivovaný (Xigris).

Randomizace:

Randomizace po blocích pro každou zúčastněnou JIP, pomocí počítačem generovaného seznamu k přidělení léčby A nebo B, vložených do zapečetěných obálek poblíž zásob léků. Na každé JIP budou k dispozici zapečetěné obálky včetně přidělení léčby a pětimístného čísla. Obálku otevře osoba odpovědná za přípravu roztoků dopaminu a norepinefrinu. Náhodné číslo a přidělení léčby budou zapsány do skryté knihy, která je dostupná pouze osobě odpovědné za přípravu roztoků dopaminu a norepinefrinu. Lékaři a další sestry budou zaslepení, aby přidělovali léčbu. Do tabulek pacientů bude zapsána pouze rychlost podávání a ředění (jednoduché nebo dvojité) roztoku.

Příprava roztoků:

Roztoky dopaminu nebo norepinefrinu připraví sestra, která má na starost pacienta. Pětimístné číslo (přidělené náhodným výběrem) bude napsáno na sáčku. Podrobnosti týkající se přípravy roztoků viz přílohy I a II. Jsou poskytovány různé koncentrace těchto roztoků, výběr koncentrace roztoku bude ponechán na odpovědném lékaři.

Definice konce období šoku:

Šok bude považován za vymizený, pokud lze zkoušený lék vysadit na více než 12 hodin.

Koncové body:

Primární cíl: 28denní přežití

Sekundární koncové body:

Přežití na JIP Přežití v nemocnici Závažnost orgánové dysfunkce na JIP (SOFA skóre 5) Délka pobytu na JIP, doba strávená na vazopresorech (dny bez vazopresorů), na mechanické ventilaci (dny bez ventilátoru) a na náhradě ledvin (dny bez náhrady ledvin) Účinnost dopaminu k úpravě hypotenze Hemodynamické účinky / současné užívání dobutaminu nebo jiných inotropních látek Tolerance: arytmie (výskyt komorové tachykardie, ventrikulární fibrilace a fibrilace síní), nekróza myokardu, nekróza kůže, ischemie končetin nebo distálních končetin.

Výskyt sekundárních infekcí Vliv cílového krevního tlaku na výsledek

Měřené proměnné:

Data se mají shromažďovat každých 6 hodin po dobu 48 hodin a poté každých 8 hodin až do 5. dne

Hemodynamické proměnné:

Teplota, systolický a diastolický arteriální tlak, srdeční frekvence, centrální žilní tlak.

U pacientů vybavených katétrem plicní tepny: plicní systolický a diastolický tlak, uzavřený tlak v plicnici, srdeční výdej.

U pacientů vybavených přístroji umožňujícími měření srdečního výdeje: srdečního výdeje, extravaskulární plicní vody a globálních koncových diastolických objemů (pokud jsou k dispozici)

Biologické proměnné:

Arteriální a smíšené žilní (nebo centrální žilní, pokud není k dispozici plicní arteriální katétr) krevní plyny.

Dávky vazoaktivních látek: zkušební lék, otevřené vazoaktivní léky (norepinefrin, epinefrin, vazopresin, dobutamin)

Údaje, které mají být shromažďovány denně po dobu prvních 7 dnů a poté ve dnech 14, 21 a 28:

Hemoglobin, krevní destičky, počet bílých krvinek, APTT, hladiny glukózy, močovina, kreatinin, sodík, draslík, GOT, GPT, CPK, LDH, PAL, bilirubin, amyláza, lipáza, CRP, laktát, PCT (pokud je k dispozici) Respirační stavy ( typ ventilace a stav) Rovnováha tekutin (In/Out) Mikrobiologická data a antibiotická terapie

Výpočet skóre APACHE II 6 a SAPS II při přijetí a při zařazení do studie a výpočet skóre SOFA denně prvních 7 dní a poté 14., 21. a 28. den.

Statistika:

A/ Průběžná analýza: Sekvenční analýza každých 100 zahrnutých pacientů, což umožňuje předčasné ukončení studie v případě významného rozdílu v 28denním přežití mezi dvěma léčbami nebo marnosti

B/ Závěrečná analýza:

Analýza záměru k léčbě Kaplan-Meierovy křivky (s log rank testem) budou použity k posouzení JIP a 28denního přežití, jakož i trvání vazopresorické terapie (jak pro značené, tak otevřené léky) a pobytu na JIP.

Analýza rozptylu následovaná t-testem s Bonferroniho korekcí pro všechny spojité proměnné a chí kvadrát pro kategoriální proměnné.

Významnost při p< 0,05.

C/ Doplňková a podskupinová analýza:

• Analýza podskupiny je naplánována na septický šok, kardiogenní šok a všechny ostatní typy šoku.
• Podle analýzy protokolu, aby se vzali v úvahu pacienti vyloučení pro arytmie.
• Analýza podskupin podle dávky vazoaktivních látek (pouze zkušební léčivo a zkušební plus otevřené léky)

Reference:

1. Pracovní skupina American College of Critical Care Medicine, Society of Critical Care Medicine. Praktické parametry pro hemodynamickou podporu sepse u dospělých pacientů v sepsi. Crit Care Med 1999; 27:639-660.
2. Vincent J-L. Hemodynamická podpora při septickém šoku. Intensive Care Med 2001; 27:S80-S92
3. Martin C, Viviand X, Leone M, Thirion X. Vliv norepinefrinu na výsledek septického šoku. Crit Care Med 2000; 28:2758-2765.
4. Mařík PE, Mohedin M. Kontrastní účinky dopaminu a norepinefrinu na systémové a splanchnické využití kyslíku u hyperdynamické sepse. JAMA 1994; 272:1354-1357.
5. Vincent JL, Moreno J, Takala J, Willatts S, De Mendonça A, Bruining H a kol. Skóre SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) k popisu orgánové dysfunkce/selhání. Intensive Care Med 2000; 22:707-710.
6. Knaus WA, Draper EA, Wagner DP, Zimmerman JE. APACHE II: systém klasifikace závažnosti onemocnění. Crit Care Med 1985; 13:818-829.