Dopamin og noradrenalin hos sjokkpasienter

Introduksjon:

Vasopressormidler brukes ofte for å korrigere hypotensjon hos pasienter med akutt sirkulasjonssvikt. Deres variable alfa-, beta- eller dopaminerge reseptorstimulering kan resultere i forskjellige hemodynamiske og metabolske effekter. Flere eksperimentelle og humane studier har indikert at dopamin og noradrenalin kan ha ulike effekter på nyrene, splanchnic-regionen eller hypofyseaksen, men implikasjonene av disse funnene har ikke blitt vurdert. Derfor er begge midlene mye brukt, og flere konsensus- eller ekspertanbefalinger anbefaler fortsatt bruk av begge midlene 1,2. En observasjonsstudie har rapportert at dopamin og epinefrin kan være assosiert med høyere dødelighet enn noradrenalin 3. I tillegg indikerte resultatene fra SOAP-studien at dopamin kan være assosiert med høyere dødelighet enn noradrenalin, men ulike ukontrollerte faktorer kan ha påvirket disse resultatene. Derfor vil vi ta opp dette problemet i en prospektiv, randomisert, dobbeltblind studie. Vi antar at begge midlene har lignende effekter på overlevelse.

Design av studien:

Prospektiv, randomisert, dobbeltblind, multisenter.

Pasienter:

Totalt 1600 påfølgende pasienter med hypotensjon som krever administrering av vasopressorer.

Kraftberegning: Beregningen er basert på resultatene fra SOAP-studien (dødelighet 43 % med dopamin og 36 % med noradrenalin), ved bruk av en tosidig analyse, med en signifikant p-verdi på 0,05 og en styrke på 80 %, 765 pasienter er nødvendig i hver gruppe. Rundt 40 sentre skal rekrutteres.

Inklusjonskriterier:

Gjennomsnittlig arterielt trykk mindre enn 70 mmHg eller systolisk trykk mindre enn 100 mmHg vedvarer til tross for tilstrekkelig væskebelastning (for eksempel med minst 1000 ml krystalloid eller 500 ml kolloid) med mindre sentralvenetrykket (CVP) eller pulmonalarterieokkkludert trykk (PAOP) er forhøyet (f.eks. CVP > 12 mmHg eller PAOP > 14 mmHg).

Ekskluderinger:

• Alvorlig arytmi som rask atrieflimmer (> 160/min) eller ventrikkeltakykardi.
• Hjernedød.
• Åpen administrasjon av dopamin, noradrenalin, adrenalin eller fenylefrin i mer enn 4 timer.

Samtykke:

Pasienter vil bli randomisert umiddelbart, med bruk av forseglede konvolutter plassert i nærheten av forsyningene av dopamin og noradrenalin. Dersom pasienten allerede er under behandling med ett middel, kan randomisering fortsatt finne sted forutsatt at det er innen 4 timer.

Samtykke vil innhentes fra pasienten før inntreden i studien, hvis mulig, eller fra pårørende så snart som mulig etter oppstart av vasopressorbehandling. I slike tilfeller bør vasopressorterapi uansett startes, enten med dopamin eller med noradrenalin, og disse 2 terapiene er for tiden like gyldige førstevalg. Så snart som mulig vil pårørende bli informert og utsatt samtykke innhentet. Dersom pasienten blir frisk, og er i stand til å samtykke, innhentes samtykke.

I følge lokal etisk komité vil muntlige eller signerte samtykker innhentes.

Protokoll:

Blodtrykksmål: definert av den ansvarlige legen, i henhold til hver enhets anbefalinger

Administrering av vasoaktive legemidler:

Dobbelblind administrering av en oppløsning av noradrenalin eller dopamin inneholdt enten i hetteglass eller sprøyter i henhold til ICUs protokoll (se vedlegg I og II for hetteglass og sprøytepreparater). Hver løsning vil bli merket med sitt tilfeldig tildelte nummer og vil bli utarbeidet av de ansvarlige sykepleierne. Administrasjonshastigheten av blindløsningen vil bli bestemt i henhold til en skala og ved å bruke den estimerte kroppsvekten. De anbefalte trinnene for å øke eller redusere dosene av den blindede løsningen er beregnet til å tilsvare 2 µg/kg.min. for dopamin og 0,02 mcg/kg.min for noradrenalin, etterforskeren står fritt til å bruke multipler av denne økningen i nødstilfeller. Maksimal dose med de 2 midlene vil være 20 µg/kg.min for dopamin og 0,19 mcg/kg.min for noradrenalin (disse dosene har vist seg å ha lignende effekter på gjennomsnittlig arterielt blodtrykk 4).

Hvis pasienten allerede er behandlet med åpne vasopressorer ved baseline, vil den blindede løsningen økes raskt, og hvis mulig vil den åpne vasopressoren reduseres. Hvis denne åpne vasopressoren besto av dopamin og hvis dette middelet ikke kan avvennes helt etter introduksjonen av den blindede løsningen, vil det åpne dopaminet erstattes med en åpen noradrenalininfusjon.

Når den maksimale dosen av den blindede løsningen er oppnådd, kan en åpen perfusjon av noradrenalin tilsettes for å oppnå ønsket blodtrykk. Adrenalin eller vasopressin kan kun brukes som redningsterapi. Avvenning av vasopressormidler vil begynne med avvenning av den åpne etiketten noradrenalin, etterfulgt av avvenning av den blindede løsningen. Ved tilbakefall av hypotensjon vil den blindede løsningen gjenopptas først (maksimal dose med de 2 midlene vil være 20 µg/kg.min. for dopamin og 0,19 mcg/kg.min for noradrenalin) og om nødvendig kan en åpen oppløsning av noradrenalin tilsettes. Avvenning av vasopressorene vil bli utført som tidligere beskrevet.

Dobutamin, dopeksamin og fosfodiesterase III-hemmere kan brukes om nødvendig for å optimalisere hjertevolum i henhold til lokal praksis.

Generelle terapeutiske retningslinjer:

Alle terapier vil bli utført i henhold til lokale retningslinjer. Valg av beroligende midler, antibiotika, væsker, transfusjonsterskel, ventilasjonsmoduser,... , vil bli overlatt til de behandlende legene. På samme måte er administrering av midler som kortikosteroider eller drotrecogin-alfa-aktivert (Xigris) tillatt.

Randomisering:

Randomisering av blokker for hver deltakende intensivavdeling, ved hjelp av en datamaskingenerert liste for å tildele behandling A eller B, legg i forseglede konvolutter i nærheten av legemiddelforsyningen. I hver intensivavdeling vil forseglede konvolutter inkludert behandlingstildeling og et femsifret nummer være tilgjengelig. Konvolutten åpnes av personen som er ansvarlig for tilberedning av dopamin- og noradrenalinløsningene. Tilfeldig antall og behandlingstildeling vil bli skrevet på en skjult bok, kun tilgjengelig for personen som er ansvarlig for tilberedning av dopamin- og noradrenalinløsningene. Legene og andre sykepleiere vil bli holdt blinde for behandlingstildeling. På pasientskjemaene vil bare administrasjonshastigheten og fortynningen (enkel eller dobbel) av oppløsningen bli skrevet.

Forberedelse av løsningene:

Løsningene av dopamin eller noradrenalin vil bli tilberedt av sykepleieren som er ansvarlig for pasienten. Det femsifrede tallet (tildelt ved randomisering) vil bli skrevet på posen. Se vedlegg I og II for detaljer om utarbeidelse av løsningene. Ulike konsentrasjoner av disse løsningene er gitt, valget av konsentrasjonen av løsningen vil bli overlatt til den ansvarlige legen.

Definisjon av slutten av sjokkperioden:

Sjokk vil anses som forsvunnet når undersøkelsesmedisinen kan stoppes i mer enn 12 timer.

Sluttpunkter:

Primært endepunkt: 28 dagers overlevelse

Sekundære endepunkter:

ICU-overlevelse Sykehusoverlevelse Alvorlighet av organdysfunksjon i ICU (SOFA-score 5) Varighet av ICU-opphold, tid brukt på vasopressorer (vasopressorfrie dager), på mekanisk ventilasjon (ventilatorfrie dager) og på nyreerstatning (nyreerstatningsfrie dager) Effektivitet av dopamin for å korrigere hypotensjon Hemodynamiske effekter / samtidig bruk av dobutamin eller andre inotrope midler Toleranse: arytmi (forekomst av ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer og atrieflimmer), myokardnekrose, hudnekrose, iskemi i ekstremiteter eller ekstremiteter.

Forekomst av sekundære infeksjoner Effekt av målblodtrykk på utfall

Målte variabler:

Data som skal samles inn hver 6. time i 48 timer og deretter hver 8. time frem til dag 5

Hemodynamiske variabler:

Temperatur, systoliske og diastoliske arterielle trykk, hjertefrekvens, sentralvenetrykk.

Hos pasienter utstyrt med et lungearteriekateter: pulmonal systolisk og diastolisk trykk, pulmonal arterie okkludert trykk, hjertevolum.

Hos pasienter utstyrt med enheter som tillater måling av hjertevolum: hjertevolum, ekstravaskulært lungevann og globale endediastoliske volum (hvis tilgjengelig)

Biologiske variabler:

Arterielle og blandede venøse (eller sentralvenøse hvis pulmonalarteriekateter ikke er tilgjengelig) blodgasser.

Doser av vasoaktive midler: prøvelegemiddel, åpne vasoaktive legemidler (noradrenalin, epinefrin, vasopressin, dobutamin)

Data som skal samles inn daglig de første 7 dagene og deretter på dagene 14, 21 og 28:

Hemoglobin, blodplater, antall hvite blodlegemer, APTT, glukosenivåer, urea, kreatinin, natrium, kalium, GOT, GPT, CPK, LDH, PAL, bilirubin, amylase, lipase, CRP, laktat, PCT (hvis tilgjengelig) Luftveistilstander ( type ventilasjon og tilstand) Væskebalanse (In/Ut) Mikrobiologiske data og antibiotikabehandling

Beregning av APACHE II 6- og SAPS II-skår ved innleggelse og ved inkludering i studien og beregning av SOFA-score daglig de første 7 dagene og deretter på dag 14, 21 og 28.

Statistikk:

A/ Interimsanalyse: Sekvensiell analyse hver 100. inkluderte pasienter, noe som muliggjør for tidlig stopp av studien i tilfelle signifikant forskjell i 28-dagers overlevelse mellom de to behandlingene, eller meningsløshet

B/ Sluttanalyse:

Intensjon om behandlingsanalyse Kaplan-Meier-kurver (med log rank test) vil bli brukt til å vurdere ICU og 28-dagers overlevelse samt varigheten av vasopressorterapi (både for merkede og åpne legemidler) og ICU-opphold.

Analyse av varians etterfulgt av t-test med Bonferroni-korreksjon for alle kontinuerlige variabler og chi square for kategorivariabler.

Signifikans ved p<0,05.

C/ Tilleggs- og undergruppeanalyse:

• Analyse av undergruppe er planlagt for septisk sjokk, kardiogent sjokk og alle andre typer sjokk.
• Per protokollanalyse, for å ta hensyn til pasienter ekskludert for arytmier.
• Undergruppeanalyse i henhold til dosen av vasoaktive midler (kun utprøving av legemidler og utprøving pluss åpne legemidler)

Referanser:

1. Task Force fra American College of Critical Care Medicine, Society of Critical Care Medicine. Praksisparametere for hemodynamisk støtte av sepsis hos voksne pasienter i sepsis. Crit Care Med 1999; 27:639-660.
2. Vincent J-L. Hemodynamisk støtte ved septisk sjokk. Intensive Care Med 2001; 27:S80-S92
3. Martin C, Viviand X, Leone M, Thirion X. Effekt av noradrenalin på utfallet av septisk sjokk. Crit Care Med 2000; 28:2758-2765.
4. Marik PE, Mohedin M. De kontrasterende effektene av dopamin og noradrenalin på systemisk og splanchnisk oksygenutnyttelse i hyperdynamisk sepsis. JAMA 1994; 272:1354-1357.
5. Vincent JL, Moreno J, Takala J, Willatts S, De Mendonça A, Bruining H, et al. SOFA (Sepsis-relatert Organ Failure Assessment)-poengsum for å beskrive organdysfunksjon/-svikt. Intensive Care Med 2000; 22:707-710.
6. Knaus WA, Draper EA, Wagner DP, Zimmerman JE. APACHE II: et klassifiseringssystem for alvorlighetsgrad av sykdom. Crit Care Med 1985; 13:818-829.