Dopamina y norepinefrina en pacientes con shock

Introducción:

Los agentes vasopresores se usan comúnmente para corregir la hipotensión en pacientes con insuficiencia circulatoria aguda. Su estimulación variable de los receptores alfa, beta o dopaminérgicos puede dar lugar a diferentes efectos hemodinámicos y metabólicos. Varios estudios experimentales y en humanos han indicado que la dopamina y la norepinefrina pueden tener diferentes efectos sobre el riñón, la región esplácnica o el eje pituitario, pero no se han evaluado las implicaciones de estos hallazgos. Por lo tanto, ambos agentes son ampliamente utilizados y varios consensos o recomendaciones de expertos aún recomiendan el uso de ambos agentes 1,2. Un estudio observacional informó que la dopamina y la epinefrina pueden estar asociadas con una tasa de mortalidad más alta que la norepinefrina 3. Además, los resultados del estudio SOAP indicaron que la dopamina puede estar asociada con tasas de mortalidad más altas que la norepinefrina, pero varios factores no controlados pueden haber influido en estos resultados. Por lo tanto, abordaremos este tema en un estudio prospectivo, aleatorizado y doble ciego. Presumimos que ambos agentes tienen efectos similares sobre la supervivencia.

Diseño del estudio:

Prospectivo, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico.

Pacientes:

Un total de 1600 pacientes consecutivos con hipotensión que requirieron la administración de vasopresores.

Cálculo de potencia: El cálculo se basa en los resultados del estudio SOAP (mortalidad 43% con dopamina y 36% con norepinefrina), utilizando un análisis bilateral, con un valor de p significativo en 0,05 y una potencia del 80%, 765 pacientes son necesarios en cada grupo. Se contratarán unos 40 centros.

Criterios de inclusión:

Presión arterial media inferior a 70 mmHg o presión sistólica inferior a 100 mmHg persistente a pesar de una carga de líquidos adecuada (por ejemplo, con al menos 1000 ml de cristaloides o 500 ml de coloides), a menos que la presión venosa central (PVC) o la presión de oclusión de la arteria pulmonar (PAOP) estén elevadas (p.ej. PVC > 12 mmHg o PAOP > 14 mmHg).

Exclusiones:

• Arritmia grave como fibrilación auricular rápida (> 160/min) o taquicardia ventricular.
• Muerte cerebral.
• Administración abierta de dopamina, norepinefrina, epinefrina o fenilefrina durante más de 4 horas.

Consentir:

Los pacientes serán aleatorizados inmediatamente, con el uso de sobres sellados colocados cerca de los suministros de dopamina y norepinefrina. Si el paciente ya está siendo tratado con un agente, aún se puede realizar la aleatorización siempre que sea dentro de un período de 4 horas.

Se obtendrá el consentimiento del paciente antes de ingresar al estudio, si es posible, o del familiar más cercano tan pronto como sea posible después de comenzar la terapia vasopresora. De hecho, en tales casos, la terapia vasopresora debe iniciarse de todos modos, ya sea con dopamina o con norepinefrina, y estas 2 terapias son actualmente 1ras opciones igualmente válidas. Tan pronto como sea posible, se informará a los familiares y se obtendrá el consentimiento diferido. Si el paciente se recupera y puede dar su consentimiento, entonces se obtendrá el consentimiento.

De acuerdo con el Comité de Ética local, se obtendrán consentimientos orales o firmados.

Protocolo:

Meta de presión arterial: definida por el médico responsable, de acuerdo con las recomendaciones de cada unidad

Administración de fármacos vasoactivos:

Administración doble ciego de una solución de noradrenalina o dopamina contenida en viales o jeringas de acuerdo con el protocolo de la UCI (véanse los apéndices I y II para las preparaciones de viales y jeringas). Cada solución estará etiquetada con su número asignado al azar y será preparada por las enfermeras a cargo. La velocidad de administración de la solución ciega se determinará según una escala y utilizando el peso corporal estimado. Los pasos recomendados para aumentar o disminuir las dosis de la solución ciega se calculan equivalentes a 2 µg/kg.min para dopamina y 0,02 mcg/kg.min para la norepinefrina, siendo el investigador libre de usar múltiplos de este incremento en caso de emergencia. La dosis máxima con los 2 agentes será de 20 µg/kg.min para dopamina y 0,19 mcg/kg.min para la norepinefrina (se ha demostrado que estas dosis tienen efectos similares sobre la presión arterial media 4).

Si el paciente ya recibe tratamiento con vasopresores de etiqueta abierta al inicio del estudio, la solución ciega se incrementará rápidamente y, si es posible, se disminuirá el agente vasopresor de etiqueta abierta. Si este vasopresor de etiqueta abierta consistía en dopamina y si este agente no se puede retirar por completo después de la introducción de la solución ciega, la dopamina de etiqueta abierta se reemplazará por una infusión de norepinefrina de etiqueta abierta.

Cuando se alcanza la dosis máxima de la solución ciega, se puede agregar una perfusión abierta de norepinefrina para lograr la presión arterial deseada. La epinefrina o la vasopresina pueden usarse solo como terapia de rescate. El destete de los agentes vasopresores comenzará con el destete de la norepinefrina de etiqueta abierta, seguido por el destete de la solución ciega. En caso de recurrencia de la hipotensión, se retomará primero la solución ciega (la dosis máxima con los 2 agentes será de 20 µg/kg.min). para dopamina y 0,19 mcg/kg.min para norepinefrina) y, si es necesario, se puede agregar una solución abierta de norepinefrina. El destete de los vasopresores se realizará como se describió anteriormente.

Si es necesario, se pueden usar dobutamina, dopexamina e inhibidores de la fosfodiesterasa III para optimizar el gasto cardíaco de acuerdo con las prácticas locales.

Pautas terapéuticas generales:

Todas las terapias se realizarán de acuerdo con las pautas locales. La elección de sedantes, antibióticos, fluidos, umbral transfusional, modos ventilatorios,…. , quedará a cargo de los médicos tratantes. Asimismo, se permite la administración de agentes como corticoides o drotrecogina-alfa activada (Xigris).

Aleatorización:

Aleatorización por bloques para cada UCI participante, utilizando una lista generada por computadora para asignar los tratamientos A o B, colocados en sobres cerrados cerca de los suministros de medicamentos. En cada UCI se dispondrá de sobres cerrados con asignación de tratamientos y un número de cinco dígitos. El sobre será abierto por la persona responsable de la preparación de las soluciones de dopamina y norepinefrina. El número aleatorio y la asignación del tratamiento se escribirán en un libro oculto, disponible solo para la persona responsable de la preparación de las soluciones de dopamina y norepinefrina. Los médicos y otras enfermeras permanecerán cegados a la asignación de tratamientos. En las historias clínicas de los pacientes sólo se anotará la velocidad de administración y la dilución (simple o doble) de la solución.

Preparación de las soluciones:

Las soluciones de dopamina o norepinefrina serán preparadas por la enfermera a cargo del paciente. El número de cinco dígitos (asignado aleatoriamente) se escribirá en la bolsa. Ver apéndices I y II para detalles sobre la preparación de las soluciones. Se proporcionan diferentes concentraciones de estas soluciones, la elección de la concentración de la solución se dejará al médico responsable.

Definición del final del período de choque:

Se considerará que el shock se ha resuelto cuando el fármaco en investigación pueda suspenderse durante más de 12 horas.

Puntos finales:

Criterio de valoración principal: supervivencia a los 28 días

Puntos finales secundarios:

Supervivencia en la UCI Supervivencia en el hospital Gravedad de la disfunción orgánica en la UCI (puntuación SOFA 5) Duración de la estancia en la UCI, tiempo dedicado a vasopresores (días sin vasopresor), a ventilación mecánica (días sin ventilador) y a reemplazo renal (días sin reemplazo renal) Eficacia de dopamina para corregir la hipotensión Efectos hemodinámicos / uso concomitante de dobutamina u otros agentes inotrópicos Tolerancia: arritmia (incidencia de taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y fibrilación auricular), necrosis miocárdica, necrosis cutánea, isquemia de miembros o extremidades distales.

Ocurrencia de infecciones secundarias Impacto de la presión arterial objetivo en el resultado

Variables medidas:

Los datos se recopilarán cada 6 horas durante 48 horas y luego cada 8 horas hasta el día 5

Variables hemodinámicas:

Temperatura, presiones arteriales sistólica y diastólica, frecuencia cardiaca, presión venosa central.

En pacientes equipados con un catéter de arteria pulmonar: presiones sistólica y diastólica pulmonar, presión de oclusión de la arteria pulmonar, gasto cardíaco.

En pacientes equipados con dispositivos que permiten la medición del gasto cardíaco: gasto cardíaco, agua pulmonar extravascular y volúmenes diastólicos finales globales (si están disponibles)

Variables biológicas:

Gases en sangre arterial y venosa mixta (o venosa central si no se dispone de un catéter en la arteria pulmonar).

Dosis de agentes vasoactivos: fármaco de prueba, fármacos vasoactivos de etiqueta abierta (norepinefrina, epinefrina, vasopresina, dobutamina)

Datos a recopilar diariamente durante los primeros 7 días y luego los días 14, 21 y 28:

Hemoglobina, plaquetas, recuento de glóbulos blancos, APTT, niveles de glucosa, urea, creatinina, sodio, potasio, GOT, GPT, CPK, LDH, PAL, bilirrubina, amilasa, lipasa, CRP, lactato, PCT (si está disponible) Afecciones respiratorias ( tipo de ventilación y condición) Balance de fluidos (In/Out) Datos microbiológicos y terapia antibiótica

Cálculo de las puntuaciones APACHE II 6 y SAPS II al ingreso y a la inclusión en el estudio y cálculo de la puntuación SOFA diariamente durante los primeros 7 días y luego los días 14, 21 y 28.

Estadísticas:

A/ Análisis intermedio: análisis secuencial cada 100 pacientes incluidos, lo que permite la interrupción prematura del estudio en caso de diferencia significativa en la supervivencia a los 28 días entre los dos tratamientos, o futilidad

B/ Análisis final:

Se utilizarán curvas de análisis de intención de tratar de Kaplan-Meier (con prueba de rango logarítmico) para evaluar la UCI y la supervivencia a 28 días, así como la duración de la terapia con vasopresores (tanto para medicamentos etiquetados como abiertos) y la estancia en la UCI.

Análisis de varianza seguido de prueba t con corrección de Bonferroni para todas las variables continuas y chi cuadrado para variables categóricas.

Significación a p< 0,05.

C/ Análisis adicional y de subgrupos:

• El análisis de subgrupos está programado para shock séptico, shock cardiogénico y todos los demás tipos de shock.
• Análisis por protocolo, para tener en cuenta a los pacientes excluidos por arritmias.
• Análisis de subgrupos según la dosis de agentes vasoactivos (solo fármaco de prueba y ensayo más fármacos de etiqueta abierta)

Referencias:

1. Grupo de trabajo del Colegio Americano de Medicina de Cuidados Críticos, Sociedad de Medicina de Cuidados Críticos. Parámetros prácticos para el soporte hemodinámico de la sepsis en pacientes adultos con sepsis. Crit Care Med 1999; 27:639-660.
2. Vicente J-L. Soporte hemodinámico en shock séptico. Cuidados Intensivos Med 2001; 27:S80-S92
3. Martin C, Viviand X, Leone M, Thirion X. Efecto de la norepinefrina en el resultado del shock séptico. Crit Care Med 2000; 28:2758-2765.
4. Marik PE, Mohedin M. Los efectos contrastantes de la dopamina y la norepinefrina en la utilización de oxígeno sistémico y esplácnico en la sepsis hiperdinámica. JAMA 1994; 272:1354-1357.
5. Vincent JL, Moreno J, Takala J, Willatts S, De Mendonça A, Bruining H, et al. La puntuación SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) para describir la disfunción/fallo de órganos. Cuidados Intensivos Med 2000; 22:707-710.
6. Knaus WA, Draper EA, Wagner DP, Zimmerman JE. APACHE II: un sistema de clasificación de la gravedad de la enfermedad. Crit Care Med 1985; 13:818-829.