Dopamin und Noradrenalin bei Schockpatienten

Einführung:

Vasopressormittel werden häufig verwendet, um Hypotonie bei Patienten mit akutem Kreislaufversagen zu korrigieren. Ihre variable Alpha-, Beta- oder dopaminerge Rezeptorstimulation kann zu unterschiedlichen hämodynamischen und metabolischen Wirkungen führen. Mehrere experimentelle und menschliche Studien haben gezeigt, dass Dopamin und Noradrenalin unterschiedliche Wirkungen auf die Niere, die Splanchnikus-Region oder die Hypophysenachse haben können, aber die Auswirkungen dieser Ergebnisse wurden nicht bewertet. Daher sind beide Mittel weit verbreitet, und mehrere Konsens- oder Expertenempfehlungen empfehlen immer noch die Verwendung beider Mittel 1,2. Eine Beobachtungsstudie hat berichtet, dass Dopamin und Epinephrin mit einer höheren Sterblichkeitsrate assoziiert sein können als Norepinephrin 3. Darüber hinaus zeigten die Ergebnisse der SOAP-Studie, dass Dopamin möglicherweise mit höheren Sterblichkeitsraten als Noradrenalin verbunden ist, aber verschiedene unkontrollierte Faktoren könnten diese Ergebnisse beeinflusst haben. Daher werden wir diese Frage in einer prospektiven, randomisierten, doppelblinden Studie angehen. Wir nehmen an, dass beide Wirkstoffe ähnliche Auswirkungen auf das Überleben haben.

Design der Studie:

Prospektiv, randomisiert, doppelblind, multizentrisch.

Patienten:

Insgesamt 1600 konsekutive Patienten mit Hypotonie, die die Verabreichung von Vasopressoren erforderten.

Power-Berechnung: Die Berechnung basiert auf den Ergebnissen der SOAP-Studie (Mortalität 43 % mit Dopamin und 36 % mit Noradrenalin), unter Verwendung einer zweiseitigen Analyse, mit einem signifikanten p-Wert von 0,05 und einer Power von 80 %, 765 Patienten sind in jeder Gruppe benötigt. Etwa 40 Zentren werden angeworben.

Einschlusskriterien:

Mittlerer arterieller Druck von weniger als 70 mmHg oder systolischer Druck von weniger als 100 mmHg trotz ausreichender Flüssigkeitszufuhr (z. B. mit mindestens 1000 ml Kristalloid oder 500 ml Kolloid), es sei denn, der zentralvenöse Druck (CVP) oder der pulmonalarterielle Verschlussdruck (PAOP) sind erhöht (z.B. ZVD > 12 mmHg oder PAOP > 14 mmHg).

Ausschlüsse:

• Schwerwiegende Arrhythmie wie schnelles Vorhofflimmern (> 160/min) oder ventrikuläre Tachykardie.
• Gehirn tod.
• Offene Verabreichung von Dopamin, Noradrenalin, Epinephrin oder Phenylephrin für mehr als 4 Stunden.

Zustimmung:

Die Patienten werden sofort randomisiert, wobei versiegelte Umschläge in der Nähe der Dopamin- und Noradrenalinvorräte platziert werden. Wenn der Patient bereits mit einem Wirkstoff behandelt wird, kann die Randomisierung dennoch erfolgen, sofern sie innerhalb von 4 Stunden erfolgt.

Die Zustimmung des Patienten wird nach Möglichkeit vor Eintritt in die Studie oder von den nächsten Angehörigen so bald wie möglich nach Beginn der Vasopressortherapie eingeholt. Tatsächlich sollte in solchen Fällen ohnehin eine Vasopressortherapie begonnen werden, entweder mit Dopamin oder mit Noradrenalin, und diese beiden Therapien sind derzeit gleichermaßen gültige erste Wahl. Die nächsten Angehörigen werden schnellstmöglich informiert und eine aufgeschobene Einwilligung eingeholt. Wenn sich der Patient erholt und einwilligungsfähig ist, wird die Einwilligung eingeholt.

Gemäß der örtlichen Ethikkommission werden mündliche oder unterzeichnete Einwilligungen eingeholt.

Protokoll:

Blutdruckziel: Vom behandelnden Arzt gemäß den Empfehlungen der jeweiligen Abteilung festgelegt

Verabreichung von vasoaktiven Medikamenten:

Doppelblinde Verabreichung einer Lösung von Norepinephrin oder Dopamin, die entweder in Fläschchen oder Spritzen gemäß dem ICU-Protokoll enthalten ist (siehe Anhänge I und II für Zubereitungen von Fläschchen und Spritzen). Jede Lösung wird mit einer zufällig zugewiesenen Nummer gekennzeichnet und von den verantwortlichen Pflegekräften zubereitet. Die Verabreichungsrate der Blindlösung wird anhand einer Skala und unter Verwendung des geschätzten Körpergewichts bestimmt. Die empfohlenen Schritte zum Erhöhen oder Verringern der Dosen der verblindeten Lösung werden so berechnet, dass sie 2 µg/kg.min entsprechen für Dopamin und 0,02 mcg/kg.min für Norepinephrin, wobei es dem Prüfarzt freisteht, im Notfall ein Vielfaches dieser Dosis zu verwenden. Die maximale Dosis mit den 2 Wirkstoffen beträgt 20 ug/kg.min für Dopamin und 0,19 mcg/kg.min für Norepinephrin (diese Dosen haben nachweislich ähnliche Wirkungen auf den mittleren arteriellen Blutdruck 4).

Wenn der Patient bereits zu Studienbeginn mit Open-Label-Vasopressoren behandelt wird, wird die verblindete Lösung schnell erhöht und, wenn möglich, der Open-Label-Vasopressor verringert. Wenn dieser Open-Label-Vasopressor aus Dopamin bestand und dieser Wirkstoff nach Einführung der verblindeten Lösung nicht vollständig entwöhnt werden kann, wird das Open-Label-Dopamin durch eine Open-Label-Noradrenalin-Infusion ersetzt.

Wenn die maximale Dosis der verblindeten Lösung erreicht ist, kann eine Open-Label-Perfusion von Norepinephrin hinzugefügt werden, um den gewünschten Blutdruck zu erreichen. Epinephrin oder Vasopressin dürfen nur als Notfalltherapie eingesetzt werden. Die Entwöhnung von Vasopressormitteln beginnt mit der Entwöhnung des Open-Label-Noradrenalins, gefolgt von der Entwöhnung der verblindeten Lösung. Im Falle eines erneuten Auftretens von Hypotonie wird die verblindete Lösung zuerst wieder aufgenommen (die maximale Dosis mit den 2 Wirkstoffen beträgt 20 µg/kg.min für Dopamin und 0,19 mcg/kg.min für Norepinephrin) und bei Bedarf kann eine Open-Label-Lösung von Norepinephrin hinzugefügt werden. Die Entwöhnung der Vasopressoren wird wie zuvor beschrieben durchgeführt.

Dobutamin, Dopexamin und Phosphodiesterase-III-Inhibitoren können bei Bedarf verwendet werden, um das Herzzeitvolumen gemäß den örtlichen Gepflogenheiten zu optimieren.

Allgemeine Therapierichtlinien:

Alle Therapien werden gemäß den lokalen Richtlinien durchgeführt. Die Wahl von Beruhigungsmitteln, Antibiotika, Flüssigkeiten, Transfusionsschwelle, Beatmungsmodi, …. , wird den behandelnden Ärzten überlassen. Ebenso ist die Gabe von Wirkstoffen wie Kortikosteroiden oder Drotrecogin-alpha aktiviert (Xigris) erlaubt.

Randomisierung:

Randomisierung nach Blöcken für jede teilnehmende Intensivstation unter Verwendung einer computergenerierten Liste zur Zuweisung der Behandlungen A oder B, die in versiegelten Umschlägen in der Nähe der Arzneimittelvorräte abgelegt werden. Auf jeder Intensivstation werden versiegelte Umschläge mit der Behandlungszuordnung und einer fünfstelligen Nummer zur Verfügung stehen. Der Umschlag wird von der Person geöffnet, die für die Herstellung der Dopamin- und Noradrenalinlösungen verantwortlich ist. Die Zufallszahl und die Behandlungszuordnung werden in ein verstecktes Buch geschrieben, das nur für die Person verfügbar ist, die für die Herstellung der Dopamin- und Noradrenalinlösungen verantwortlich ist. Die Ärzte und andere Krankenschwestern werden bezüglich der Behandlungszuweisung blind gehalten. Auf den Patientenakten werden nur die Verabreichungsrate und die Verdünnung (einfach oder doppelt) der Lösung eingetragen.

Herstellung der Lösungen:

Die Lösungen von Dopamin oder Noradrenalin werden von der für den Patienten zuständigen Krankenschwester zubereitet. Die fünfstellige Nummer (per Randomisierung vergeben) wird auf die Tüte geschrieben. Siehe Anhänge I und II für Einzelheiten zur Herstellung der Lösungen. Es werden unterschiedliche Konzentrationen dieser Lösungen angeboten, die Wahl der Konzentration der Lösung bleibt dem behandelnden Arzt überlassen.

Definition des Endes der Schockperiode:

Der Schock gilt als abgeklungen, wenn das Prüfpräparat für mehr als 12 Stunden abgesetzt werden kann.

Endpunkte:

Primärer Endpunkt: 28 Tage Überleben

Sekundäre Endpunkte:

Überleben auf der Intensivstation Überleben im Krankenhaus Schweregrad der Organfunktionsstörung auf der Intensivstation (SOFA-Score 5) Dauer des Aufenthalts auf der Intensivstation, Zeit, die mit Vasopressoren (vasopressorfreie Tage), mit mechanischer Beatmung (beatmungsfreie Tage) und mit Nierenersatz (nierenersatzfreie Tage) verbracht wurde Wirksamkeit von Dopamin zur Korrektur von Hypotonie Hämodynamische Wirkungen / gleichzeitige Anwendung von Dobutamin oder anderen inotropen Wirkstoffen

Auftreten von Sekundärinfektionen Einfluss des Zielblutdrucks auf das Ergebnis

Gemessene Größen:

Die Daten werden 48 Stunden lang alle 6 Stunden und dann alle 8 Stunden bis zum 5. Tag erhoben

Hämodynamische Variablen:

Temperatur, systolischer und diastolischer Arteriendruck, Herzfrequenz, zentralvenöser Druck.

Bei Patienten, die mit einem Lungenarterienkatheter ausgestattet sind: systolischer und diastolischer Lungendruck, Verschlussdruck der Lungenarterie, Herzzeitvolumen.

Bei Patienten, die mit Geräten ausgestattet sind, die die Messung des Herzzeitvolumens ermöglichen: Herzzeitvolumen, extravaskuläres Lungenwasser und globales enddiastolisches Volumen (falls verfügbar)

Biologische Variablen:

Arterielle und gemischtvenöse (oder zentralvenöse, wenn Pulmonalarterienkatheter nicht verfügbar) Blutgase.

Dosen von vasoaktiven Mitteln: Studienmedikament, offene vasoaktive Medikamente (Noradrenalin, Epinephrin, Vasopressin, Dobutamin)

Täglich zu erhebende Daten für die ersten 7 Tage und dann an den Tagen 14, 21 und 28:

Hämoglobin, Blutplättchen, Leukozytenzahl, APTT, Glukosespiegel, Harnstoff, Kreatinin, Natrium, Kalium, GOT, GPT, CPK, LDH, PAL, Bilirubin, Amylase, Lipase, CRP, Laktat, PCT (falls verfügbar) Atemwegserkrankungen ( Art der Beatmung und Zustand) Flüssigkeitshaushalt (In/Out) Mikrobiologische Daten und Antibiotikatherapie

Berechnung der APACHE II 6- und SAPS II-Scores bei Aufnahme und Aufnahme in die Studie und Berechnung des SOFA-Scores täglich für die ersten 7 Tage und dann an den Tagen 14, 21 und 28.

Statistiken:

A/ Zwischenanalyse: Sequentielle Analyse aller 100 eingeschlossenen Patienten, die einen vorzeitigen Abbruch der Studie im Falle eines signifikanten Unterschieds in der 28-Tage-Überlebensdauer zwischen den beiden Behandlungen oder bei Vergeblichkeit ermöglicht

B/ Schlussanalyse:

Intention-to-treat-Analyse Kaplan-Meier-Kurven (mit Log-Rank-Test) werden verwendet, um die Überlebenszeit auf der Intensivstation und nach 28 Tagen sowie die Dauer der Vasopressortherapie (sowohl für gekennzeichnete als auch für offene Arzneimittel) und den Aufenthalt auf der Intensivstation zu bewerten.

Varianzanalyse gefolgt von t-Test mit Bonferroni-Korrektur für alle stetigen Variablen und Chi-Quadrat für kategoriale Variablen.

Signifikanz bei p < 0,05.

C/ Zusatz- und Untergruppenanalyse:

• Die Analyse der Untergruppe ist für septischen Schock, kardiogenen Schock und alle anderen Arten von Schock geplant.
• Per-Protocol-Analyse, um Patienten zu berücksichtigen, die wegen Arrhythmien ausgeschlossen wurden.
• Subgruppenanalyse nach Dosis der vasoaktiven Substanzen (nur Studienmedikament und Studien plus Open-Label-Medikamente)

Verweise:

1. Task Force des American College of Critical Care Medicine, Society of Critical Care Medicine. Praxisparameter zur hämodynamischen Sepsisunterstützung bei erwachsenen Sepsispatienten. Crit Care Med 1999; 27:639-660.
2. Vincent J-L. Hämodynamische Unterstützung bei septischem Schock. Intensivmedizin Med 2001; 27:S80-S92
3. Martin C., Viviand X., Leone M., Thirion X. Wirkung von Noradrenalin auf das Ergebnis eines septischen Schocks. Crit Care Med 2000; 28:2758-2765.
4. Marik PE, Mohedin M. Die gegensätzlichen Wirkungen von Dopamin und Noradrenalin auf die systemische und splanchnische Sauerstoffverwertung bei hyperdynamischer Sepsis. JAMA 1994; 272:1354-1357.
5. Vincent JL, Moreno J, Takala J, Willatts S, De Mendonça A, Bruining H, et al. Der SOFA-Score (Sepsis-related Organ Failure Assessment) zur Beschreibung von Organfunktionsstörungen/-versagen. Intensivmedizin Med 2000; 22:707-710.
6. Knaus WA, Draper EA, Wagner DP, Zimmermann JE. APACHE II: Ein Klassifizierungssystem für die Schwere der Krankheit. Crit Care Med 1985; 13:818-829.