Dopamine en noradrenaline bij shockpatiënten

Invoering:

Vasopressormiddelen worden vaak gebruikt om hypotensie te corrigeren bij patiënten met acuut falen van de bloedsomloop. Hun variabele alfa-, bèta- of dopaminerge receptorstimulatie kan resulteren in verschillende hemodynamische en metabole effecten. Verschillende experimentele en menselijke studies hebben aangetoond dat dopamine en noradrenaline verschillende effecten kunnen hebben op de nier, het splanchnisch gebied of de hypofyse-as, maar de implicaties van deze bevindingen zijn niet beoordeeld. Daarom worden beide middelen veel gebruikt en verschillende consensus- of expertaanbevelingen bevelen nog steeds het gebruik van beide middelen aan 1,2. Een observationele studie heeft gemeld dat dopamine en epinefrine in verband kunnen worden gebracht met een hoger sterftecijfer dan noradrenaline 3. Bovendien gaven de resultaten van de SOAP-studie aan dat dopamine mogelijk geassocieerd is met hogere sterftecijfers dan noradrenaline, maar verschillende ongecontroleerde factoren kunnen deze resultaten hebben beïnvloed. Daarom zullen we deze kwestie behandelen in een prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde studie. We veronderstellen dat beide middelen vergelijkbare effecten hebben op de overleving.

Ontwerp van de studie:

Prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter.

Patiënten:

In totaal 1600 opeenvolgende patiënten met hypotensie waarvoor toediening van vasopressoren nodig was.

Powerberekening: Berekening is gebaseerd op de resultaten van de SOAP-studie (mortaliteit 43% met dopamine en 36% met noradrenaline), gebruikmakend van een tweezijdige analyse, met een significante p-waarde van 0,05 en een power van 80%, 765 patiënten zijn nodig in elke groep. Er zullen ongeveer 40 centra worden aangeworven.

Inclusiecriteria:

Gemiddelde arteriële druk lager dan 70 mmHg of systolische druk lager dan 100 mmHg aanhoudend ondanks voldoende vloeistofbelasting (bijvoorbeeld met ten minste 1000 ml kristalloïde of 500 ml colloïde) tenzij centrale veneuze druk (CVP) of pulmonale arterie-occlusiedruk (PAOP) verhoogd zijn (bijv. CVP > 12 mmHg of PAOP > 14 mmHg).

Uitsluitingen:

• Ernstige aritmie zoals snel atriumfibrilleren (> 160/min) of ventriculaire tachycardie.
• Hersendood.
• Open-label toediening van dopamine, noradrenaline, epinefrine of fenylefrine gedurende meer dan 4 uur.

Toestemming:

Patiënten worden onmiddellijk gerandomiseerd, met behulp van verzegelde enveloppen die in de buurt van de voorraad dopamine en noradrenaline worden geplaatst. Als de patiënt al met één middel wordt behandeld, kan randomisatie nog steeds plaatsvinden, mits dit binnen een periode van 4 uur gebeurt.

Toestemming zal worden verkregen van de patiënt voordat hij aan het onderzoek begint, indien mogelijk, of van de naaste verwanten zo snel mogelijk na het starten van vasopressortherapie. Inderdaad, in dergelijke gevallen moet hoe dan ook een vasopressortherapie worden gestart, hetzij met dopamine, hetzij met noradrenaline, en deze 2 therapieën zijn momenteel even geldige eerste keuzes. Zo spoedig mogelijk worden de nabestaanden geïnformeerd en wordt uitgestelde toestemming verkregen. Als de patiënt herstelt en in staat is om toestemming te geven, zal toestemming worden verkregen.

Volgens de lokale ethische commissie zullen mondelinge of ondertekende toestemmingen worden verkregen.

Protocol:

Bloeddrukdoelstelling: bepaald door de verantwoordelijke arts, volgens de aanbevelingen van elke eenheid

Toediening van vasoactieve medicijnen:

Dubbelblinde toediening van een oplossing van noradrenaline of dopamine in injectieflacons of spuiten volgens het ICU-protocol (zie appendices I en II voor bereidingen van injectieflacons en injectiespuiten). Elke oplossing wordt gelabeld met het willekeurig toegewezen nummer en wordt voorbereid door de verantwoordelijke verpleegsters. De toedieningssnelheid van de blinde oplossing wordt bepaald aan de hand van een weegschaal en aan de hand van het geschatte lichaamsgewicht. De aanbevolen stappen voor het verhogen of verlagen van de dosis van de geblindeerde oplossing zijn berekend als equivalent aan 2 µg/kg.min voor dopamine en 0,02 mcg/kg.min voor noradrenaline is het de onderzoeker vrij om in geval van nood veelvouden van deze verhoging te gebruiken. De maximale dosis met de 2 middelen is 20 µg/kg.min voor dopamine en 0,19 mcg/kg.min voor noradrenaline (van deze doses is aangetoond dat ze vergelijkbare effecten hebben op de gemiddelde arteriële bloeddruk 4).

Als de patiënt bij aanvang al wordt behandeld met open-label vasopressoren, wordt de geblindeerde oplossing snel verhoogd en, indien mogelijk, wordt de open-label vasopressor verlaagd. Als deze open-label vasopressor bestond uit dopamine en als dit middel niet volledig kan worden gespeend na de introductie van de geblindeerde oplossing, zal de open-label dopamine worden vervangen door een open-label noradrenaline-infuus.

Wanneer de maximale dosis van de geblindeerde oplossing is bereikt, kan een open-label perfusie van noradrenaline worden toegevoegd om de gewenste bloeddruk te bereiken. Epinefrine of vasopressine mogen alleen als reddingstherapie worden gebruikt. Het afbouwen van vasopressormiddelen begint met het afbouwen van de open-label noradrenaline, gevolgd door het afbouwen van de geblindeerde oplossing. In geval van herhaling van hypotensie, wordt eerst de geblindeerde oplossing hervat (maximale dosis met de 2 middelen is 20 µg/kg.min voor dopamine en 0,19 mcg/kg.min voor norepinefrine) en indien nodig kan een open-label oplossing van norepinefrine worden toegevoegd. Het ontwennen van de vasopressoren zal worden uitgevoerd zoals eerder beschreven.

Dobutamine, dopexamine en remmers van fosfodiësterase III kunnen, indien nodig, worden gebruikt om het hartminuutvolume te optimaliseren volgens de plaatselijke gebruiken.

Algemene therapeutische richtlijnen:

Alle therapieën worden uitgevoerd volgens de lokale richtlijnen. De keuze van sedativa, antibiotica, vloeistoffen, transfusiedrempel, beademingswijzen,…. , wordt overgelaten aan de behandelende artsen. Evenzo is de toediening van middelen zoals corticosteroïden of drotrecogin-alpha geactiveerd (Xigris) toegestaan.

Randomisatie:

Randomisatie per blok voor elke deelnemende IC, met behulp van een door de computer gegenereerde lijst om behandelingen A of B toe te wijzen, in verzegelde enveloppen in de buurt van de medicijnvoorraad. Op elke ICU zullen verzegelde enveloppen inclusief behandelingstoewijzing en een vijfcijferig nummer beschikbaar zijn. De envelop wordt geopend door de persoon die verantwoordelijk is voor de bereiding van de dopamine- en noradrenaline-oplossingen. Het willekeurige nummer en de behandelingstoewijzing worden op een verborgen boek geschreven, dat alleen beschikbaar is voor de persoon die verantwoordelijk is voor de bereiding van de dopamine- en noradrenaline-oplossingen. De artsen en andere verpleegkundigen zullen blind worden gehouden voor de toewijzing van behandelingen. Op patiëntenkaarten worden alleen de toedieningssnelheid en de verdunning (enkelvoudig of dubbel) van de oplossing vermeld.

Bereiding van de oplossingen:

De oplossingen van dopamine of noradrenaline worden bereid door de verpleegster die verantwoordelijk is voor de patiënt. Het vijfcijferige nummer (toegewezen door randomisatie) wordt op de zak geschreven. Zie bijlagen I en II voor details over de bereiding van de oplossingen. Er worden verschillende concentraties van deze oplossingen geleverd, de keuze van de concentratie van de oplossing wordt overgelaten aan de verantwoordelijke arts.

Definitie van het einde van de schokperiode:

Shock wordt geacht te zijn verdwenen wanneer het onderzoeksgeneesmiddel langer dan 12 uur kan worden gestopt.

Eindpunten:

Primair eindpunt: 28 dagen overleving

Secundaire eindpunten:

IC-overleving Ziekenhuisoverleving Ernst van orgaandisfunctie op de IC (SOFA-score 5) Duur van IC-verblijf, tijd besteed aan vasopressoren (vasopressorvrije dagen), aan mechanische beademing (beademingsvrije dagen) en aan nierfunctievervanging (nierfunctievrije dagen) Werkzaamheid van dopamine om hypotensie te corrigeren Hemodynamische effecten / gelijktijdig gebruik van dobutamine of andere inotrope middelen Tolerantie: aritmie (incidentie van ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrillatie en atriumfibrillatie), myocardnecrose, huidnecrose, ischemie van ledematen of distale ledematen.

Optreden van secundaire infecties Invloed van doelbloeddruk op resultaat

Gemeten variabelen:

Gegevens moeten gedurende 48 uur elke 6 uur worden verzameld en vervolgens elke 8 uur tot dag 5

Hemodynamische variabelen:

Temperatuur, systolische en diastolische arteriële druk, hartslag, centrale veneuze druk.

Bij patiënten die zijn uitgerust met een pulmonale arteriekatheter: pulmonale systolische en diastolische druk, pulmonale occlusiedruk, cardiale output.

Bij patiënten die zijn uitgerust met apparaten waarmee het hartminuutvolume kan worden gemeten: hartminuutvolume, extravasculair longvocht en globale einddiastolische volumes (indien beschikbaar)

Biologische variabelen:

Arteriële en gemengde veneuze (of centraal veneuze als er geen pulmonale arteriekatheter beschikbaar is) bloedgassen.

Doses van vasoactieve middelen: proefgeneesmiddel, open-label vasoactieve geneesmiddelen (norepinefrine, epinefrine, vasopressine, dobutamine)

Dagelijks te verzamelen gegevens gedurende de eerste 7 dagen en daarna op dag 14, 21 en 28:

Hemoglobine, bloedplaatjes, aantal witte bloedcellen, APTT, glucosewaarden, ureum, creatinine, natrium, kalium, GOT, GPT, CPK, LDH, PAL, bilirubine, amylase, lipase, CRP, lactaat, PCT (indien beschikbaar) Ademhalingsaandoeningen ( type beademing en conditie) Vochtbalans (In/Out) Microbiologische gegevens en antibiotische therapie

Berekening van APACHE II 6- en SAPS II-scores bij opname en opname in het onderzoek en berekening van de SOFA-score dagelijks gedurende de eerste 7 dagen en daarna op dag 14, 21 en 28.

Statistieken:

A/ Tussentijdse analyse: sequentiële analyse van elke 100 geïncludeerde patiënten, waardoor de studie voortijdig kan worden stopgezet in geval van significant verschil in overleving van 28 dagen tussen de twee behandelingen, of futiliteit

B/ Eindanalyse:

Intention-to-treat-analyse Kaplan-Meier-curven (met log-ranktest) zullen worden gebruikt om de overleving op de IC en 28 dagen te beoordelen, evenals de duur van vasopressortherapie (zowel voor gelabelde als open-label medicijnen) en IC-verblijf.

Variantieanalyse gevolgd door t-toets met Bonferroni-correctie voor alle continue variabelen en chi-kwadraat voor categoriale variabelen.

Significantie bij p< 0,05.

C/ Aanvullende en subgroepanalyse:

• Analyse van de subgroep is gepland voor septische shock, cardiogene shock en alle andere soorten shock.
• Per protocolanalyse, om rekening te houden met patiënten die zijn uitgesloten wegens aritmieën.
• Subgroepanalyse op basis van de dosis vasoactieve middelen (alleen proefgeneesmiddel en proef plus open-labelgeneesmiddelen)

Referenties:

1. Task Force van het American College of Critical Care Medicine, Society of Critical Care Medicine. Praktijkparameters voor hemodynamische ondersteuning van sepsis bij volwassen patiënten met sepsis. Crit Care Med 1999; 27:639-660.
2. Vincent J-L. Hemodynamische ondersteuning bij septische shock. Intensive Care Med 2001; 27:S80-S92
3. Martin C, Viviand X, Leone M, Thirion X. Effect van noradrenaline op de uitkomst van septische shock. Crit Care Med 2000; 28:2758-2765.
4. Marik PE, Mohedin M. De contrasterende effecten van dopamine en noradrenaline op systemisch en splanchnisch zuurstofgebruik bij hyperdynamische sepsis. JAMA 1994; 272:1354-1357.
5. Vincent JL, Moreno J, Takala J, Willatts S, De Mendonça A, Bruining H, et al. De SOFA-score (Sepsis-related Organ Failure Assessment) om orgaandisfunctie/falen te beschrijven. Intensive Care Med 2000; 22:707-710.
6. Knaus WA, Draper EA, Wagner DP, Zimmerman JE. APACHE II: een classificatiesysteem voor de ernst van ziekten. Crit Care Med 1985; 13:818-829.