Dopamina e norepinefrina nei pazienti con shock

Introduzione:

Gli agenti vasopressori sono comunemente usati per correggere l'ipotensione nei pazienti con insufficienza circolatoria acuta. La loro stimolazione variabile dei recettori alfa, beta o dopaminergici può determinare diversi effetti emodinamici e metabolici. Diversi studi sperimentali e sull'uomo hanno indicato che la dopamina e la norepinefrina possono avere effetti diversi sul rene, sulla regione splancnica o sull'asse pituitario, ma le implicazioni di questi risultati non sono state valutate. Pertanto, entrambi gli agenti sono ampiamente utilizzati e diversi consensi o raccomandazioni di esperti raccomandano ancora l'uso di entrambi gli agenti 1,2. Uno studio osservazionale ha riportato che la dopamina e l'epinefrina possono essere associate a un tasso di mortalità più elevato rispetto alla norepinefrina 3. Inoltre, i risultati dello studio SOAP hanno indicato che la dopamina può essere associata a tassi di mortalità più elevati rispetto alla noradrenalina, ma vari fattori non controllati possono aver influenzato questi risultati. Pertanto, affronteremo questo problema in uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco. Ipotizziamo che entrambi gli agenti abbiano effetti simili sulla sopravvivenza.

Progettazione dello studio:

Prospettico, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico.

Pazienti:

Un totale di 1600 pazienti consecutivi con ipotensione che richiedono la somministrazione di vasopressori.

Calcolo della potenza: il calcolo si basa sui risultati dello studio SOAP (mortalità 43% con dopamina e 36% con noradrenalina), utilizzando un'analisi a due code, con un valore p significativo a 0,05 e una potenza dell'80%, 765 pazienti sono necessario in ogni gruppo. Saranno reclutati circa 40 centri.

Criterio di inclusione:

Pressione arteriosa media inferiore a 70 mmHg o pressione sistolica inferiore a 100 mmHg persistente nonostante un adeguato carico di liquidi (ad esempio con almeno 1000 ml di cristalloidi o 500 ml di colloidi) a meno che la pressione venosa centrale (CVP) o la pressione dell'arteria polmonare occlusa (PAOP) non siano elevate (per esempio. CVP > 12 mmHg o PAOP > 14 mmHg).

Esclusioni:

• Aritmia grave come fibrillazione atriale rapida (> 160/min) o tachicardia ventricolare.
• Morte cerebrale.
• Somministrazione in aperto di dopamina, norepinefrina, epinefrina o fenilefrina per più di 4 ore.

Consenso:

I pazienti verranno randomizzati immediatamente, con l'uso di buste sigillate poste vicino alle scorte di dopamina e noradrenalina. Se il paziente è già in trattamento con un agente, la randomizzazione può ancora avvenire a condizione che avvenga entro un periodo di 4 ore.

Il consenso sarà ottenuto dal paziente prima di entrare nello studio, se possibile, o dal parente più prossimo non appena possibile dopo l'inizio della terapia con vasopressori. In questi casi, infatti, va comunque avviata la terapia vasopressoria, o con dopamina o con norepinefrina, e queste 2 terapie sono attualmente 1° scelta ugualmente valida. Il più presto possibile, il parente prossimo sarà informato e il consenso differito sarà ottenuto. Se il paziente si riprende ed è in grado di acconsentire, si otterrà il consenso.

Secondo il Comitato Etico locale, saranno ottenuti consensi orali o firmati.

Protocollo:

Obiettivo pressorio: definito dal medico responsabile, secondo le raccomandazioni di ciascuna unità

Somministrazione di farmaci vasoattivi:

Somministrazione in doppio cieco di una soluzione di norepinefrina o dopamina contenuta in flaconcini o siringhe secondo il protocollo della terapia intensiva (vedi appendici I e II per la preparazione di flaconcini e siringhe). Ogni soluzione sarà etichettata con il suo numero assegnato in modo casuale e sarà preparata dagli infermieri incaricati. La velocità di somministrazione della soluzione alla cieca sarà determinata in base a una scala e utilizzando il peso corporeo stimato. I passaggi consigliati per aumentare o diminuire le dosi della soluzione in cieco sono calcolati in modo equivalente a 2 µg/kg.min per dopamina e 0,02 mcg/kg.min per la norepinefrina, lo sperimentatore è libero di utilizzare multipli di questo incremento in caso di emergenza. La dose massima con i 2 agenti sarà di 20 µg/kg.min per dopamina e 0,19 mcg/kg.min per la norepinefrina (queste dosi hanno dimostrato di avere effetti simili sulla pressione arteriosa media4).

Se il paziente è già trattato con vasopressori in aperto al basale, la soluzione in cieco verrà rapidamente aumentata e, se possibile, l'agente vasopressore in aperto verrà ridotto. Se questo vasopressore in aperto consisteva in dopamina e se questo agente non può essere completamente svezzato dopo l'introduzione della soluzione in cieco, la dopamina in aperto sarà sostituita da un'infusione di norepinefrina in aperto.

Quando viene raggiunta la dose massima della soluzione in cieco, è possibile aggiungere una perfusione in aperto di noradrenalina per ottenere la pressione sanguigna desiderata. L'epinefrina o la vasopressina possono essere utilizzate solo come terapia di salvataggio. Lo svezzamento degli agenti vasopressori inizierà con lo svezzamento della noradrenalina in aperto, seguito dallo svezzamento della soluzione in cieco. In caso di recidiva dell'ipotensione, la soluzione in cieco sarà ripresa per prima (la dose massima con i 2 agenti sarà di 20 µg/kg.min per dopamina e 0,19 mcg/kg.min per noradrenalina) e, se necessario, può essere aggiunta una soluzione in aperto di noradrenalina. Lo svezzamento dei vasopressori sarà eseguito come precedentemente descritto.

La dobutamina, la dopexamina e gli inibitori della fosfodiesterasi III possono essere utilizzati, se necessario, per ottimizzare la gittata cardiaca secondo le prassi locali.

Linee guida terapeutiche generali:

Tutte le terapie saranno eseguite secondo le linee guida locali. La scelta di agenti sedativi, antibiotici, fluidi, soglia trasfusionale, modalità ventilatorie,…. , sarà lasciato ai medici curanti. Allo stesso modo, è consentita la somministrazione di agenti come corticosteroidi o drotrecogin-alfa attivato (Xigris).

Randomizzazione:

Randomizzazione per blocchi per ciascuna terapia intensiva partecipante, utilizzando un elenco generato dal computer per assegnare i trattamenti A o B, inserito in buste sigillate vicino alle scorte di farmaci. In ogni terapia intensiva saranno disponibili buste sigillate con l'assegnazione del trattamento e un numero di cinque cifre. La busta verrà aperta dal responsabile della preparazione delle soluzioni di dopamina e norepinefrina. Il numero casuale e l'assegnazione del trattamento saranno scritti su un libro nascosto, disponibile solo per la persona responsabile della preparazione delle soluzioni di dopamina e norepinefrina. I medici e gli altri infermieri saranno tenuti all'oscuro dell'assegnazione del trattamento. Sulle cartelle dei pazienti verrà scritta solo la velocità di somministrazione e la diluizione (semplice o doppia) della soluzione.

Preparazione delle soluzioni:

Le soluzioni di dopamina o norepinefrina saranno preparate dall'infermiere responsabile del paziente. Il numero di cinque cifre (assegnato per randomizzazione) verrà scritto sulla borsa. Vedere le appendici I e II per i dettagli riguardanti la preparazione delle soluzioni. Sono previste diverse concentrazioni di queste soluzioni, la scelta della concentrazione della soluzione sarà lasciata al medico curante.

Definizione della fine del periodo di shock:

Lo shock sarà considerato risolto quando il farmaco sperimentale può essere interrotto per più di 12 ore.

Punti finali:

Endpoint primario: sopravvivenza a 28 giorni

Endpoint secondari:

Sopravvivenza in terapia intensiva Sopravvivenza in ospedale Gravità della disfunzione d'organo in terapia intensiva (punteggio SOFA 5) Durata della degenza in terapia intensiva, tempo trascorso in vasopressori (giorni liberi da vasopressori), in ventilazione meccanica (giorni liberi da ventilatore) e in sostituzione renale (giorni liberi da sostituzione renale) Efficacia di dopamina per correggere l'ipotensione Effetti emodinamici / uso concomitante di dobutamina o altri agenti inotropi Tolleranza: aritmia (incidenza di tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e fibrillazione atriale), necrosi miocardica, necrosi cutanea, ischemia degli arti o delle estremità distali.

Presenza di infezioni secondarie Impatto della pressione arteriosa target sull'esito

Variabili misurate:

Dati da raccogliere ogni 6 ore per 48 ore e poi ogni 8 ore fino al giorno 5

Variabili emodinamiche:

Temperatura, pressione arteriosa sistolica e diastolica, frequenza cardiaca, pressione venosa centrale.

Nei pazienti portatori di catetere arterioso polmonare: pressione sistolica e diastolica polmonare, pressione arteriosa polmonare occlusa, gittata cardiaca.

In pazienti dotati di dispositivi che consentono la misurazione della gittata cardiaca: gittata cardiaca, acqua polmonare extravascolare e volumi telediastolici globali (se disponibili)

Variabili biologiche:

Emogasanalisi arteriosa e misto-venosa (o venosa centrale se il catetere dell'arteria polmonare non è disponibile).

Dosi di agenti vasoattivi: farmaco sperimentale, farmaci vasoattivi in ​​aperto (norepinefrina, epinefrina, vasopressina, dobutamina)

Dati da raccogliere giornalmente per i primi 7 giorni e poi nei giorni 14, 21 e 28:

Emoglobina, piastrine, conta leucocitaria, APTT, livelli di glucosio, urea, creatinina, sodio, potassio, GOT, GPT, CPK, LDH, PAL, bilirubina, amilasi, lipasi, CRP, lattato, PCT (se disponibile) Condizioni respiratorie ( tipo di ventilazione e condizione) Bilancio dei fluidi (In/Out) Dati microbiologici e terapia antibiotica

Calcolo dei punteggi APACHE II 6 e SAPS II all'ammissione e all'inserimento nello studio e calcolo del punteggio SOFA giornalmente per i primi 7 giorni e successivamente nei giorni 14, 21 e 28.

Statistiche:

A/ Analisi ad interim: analisi sequenziale ogni 100 pazienti inclusi, consentendo l'interruzione prematura dello studio in caso di differenza significativa nella sopravvivenza a 28 giorni tra i due trattamenti o inutilità

B/ Analisi finale:

Analisi dell'intenzione al trattamento Le curve di Kaplan-Meier (con log rank test) saranno utilizzate per valutare l'ICU e la sopravvivenza a 28 giorni, nonché la durata della terapia con vasopressori (sia per farmaci etichettati che in aperto) e la degenza in ICU.

Analisi della varianza seguita da t-test con correzione di Bonferroni per tutte le variabili continue e chi quadro per le variabili categoriali.

Significato a p < 0,05.

C/ Analisi aggiuntiva e per sottogruppi:

• L'analisi del sottogruppo è prevista per lo shock settico, lo shock cardiogeno e tutti gli altri tipi di shock.
• Analisi per protocollo, per tenere conto dei pazienti esclusi per aritmie.
• Analisi dei sottogruppi in base alla dose di agenti vasoattivi (solo farmaco di prova e farmaci di prova più farmaci in aperto)

Riferimenti:

1. Task Force dell'American College of Critical Care Medicine, Society of Critical Care Medicine. Parametri pratici per il supporto emodinamico della sepsi nei pazienti adulti con sepsi. Critica Cura Med 1999; 27:639-660.
2. Vincent JL. Supporto emodinamico nello shock settico. Terapia Intensiva Med 2001; 27:S80-S92
3. Martin C, Viviand X, Leone M, Thirion X. Effetto della noradrenalina sull'esito dello shock settico. Critica Cura Med 2000; 28:2758-2765.
4. Marik PE, Mohedin M. Gli effetti contrastanti della dopamina e della norepinefrina sull'utilizzo dell'ossigeno sistemico e splancnico nella sepsi iperdinamica. GIAMA 1994; 272:1354-1357.
5. Vincent JL, Moreno J, Takala J, Willatts S, De Mendonça A, Bruining H, et al. Il punteggio SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) per descrivere la disfunzione/insufficienza d'organo. Terapia Intensiva Med 2000; 22:707-710.
6. Knaus WA, Draper EA, Wagner DP, Zimmerman JE. APACHE II: un sistema di classificazione della gravità della malattia. Critica Cura Med 1985; 13:818-829.