休克患者的多巴胺和去甲肾上腺素

介绍：

血管加压剂通常用于纠正急性循环衰竭患者的低血压。 它们可变的 alpha、beta 或多巴胺能受体刺激，可能导致不同的血液动力学和代谢效应。 几项实验和人体研究表明，多巴胺和去甲肾上腺素可能对肾脏、内脏区域或垂体轴有不同的影响，但尚未评估这些发现的意义。 因此，这两种药物都被广泛使用，一些共识或专家建议仍然推荐使用这两种药物 1,2。 一项观察性研究报告说，多巴胺和肾上腺素可能比去甲肾上腺素 3 具有更高的死亡率。 此外，SOAP 研究的结果表明，多巴胺可能与比去甲肾上腺素更高的死亡率相关，但各种不受控制的因素可能影响了这些结果。 因此，我们将在一项前瞻性、随机、双盲研究中解决这个问题。 我们假设这两种药物对生存有相似的影响。

研究设计：

前瞻性、随机、双盲、多中心。

病人：

共有 1600 名连续的低血压患者需要给予血管加压药。

功效计算：计算基于 SOAP 研究的结果（多巴胺死亡率为 43%，去甲肾上腺素死亡率为 36%），使用双侧分析，显着性 p 值为 0.05，功效为 80%，765 名患者是每个组都需要。 将招募约 40 个中心。

纳入标准：

平均动脉压低于 70 mmHg 或收缩压低于 100 mmHg，尽管有足够的液体负荷（例如至少 1000 mL 晶体液或 500 mL 胶体液），除非中心静脉压 (CVP) 或肺动脉闭塞压 (PAOP) 升高（例如。 CVP > 12 mmHg 或 PAOP > 14 mmHg）。

排除：

• 严重的心律失常，如快速心房颤动（>160/min）或室性心动过速。
• 脑死亡。
• 多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素或去氧肾上腺素的开放标签给药超过 4 小时。

同意：

患者将立即随机分配，使用密封信封放置在多巴胺和去甲肾上腺素供应附近。 如果患者已经在接受一种药物治疗，只要在 4 小时内进行随机分组，仍可进行。

如果可能的话，将在进入研究之前征得患者的同意，或者在开始血管升压药治疗后尽快征得近亲的同意。 事实上，在这种情况下，无论如何都应该开始血管升压药治疗，无论是多巴胺还是去甲肾上腺素，这两种疗法目前都是同样有效的第一选择。 将尽快通知近亲并获得延期同意。 如果患者康复并且能够同意，则将获得同意。

根据当地伦理委员会，将获得口头或签署的同意书。

协议：

血压目标：由主管医师根据各单位的建议确定

血管活性药物的给药：

根据 ICU 的协议（见附录 I 和 II 的小瓶和注射器准备），双盲给药小瓶或注射器中的去甲肾上腺素或多巴胺溶液。 每种溶液都将标有其随机分配的编号，并由主管护士准备。 盲液的给药速率将根据比例并使用估计的体重来确定。 增加或减少盲法溶液剂量的推荐步骤计算为相当于 2 µg/kg.min 对于多巴胺和 0.02 mcg/kg.min 对于去甲肾上腺素，研究人员可以在紧急情况下自由使用该增量的倍数。 2 种药物的最大剂量为 20 µg/kg.min 对于多巴胺和 0.19 mcg/kg.min 对于去甲肾上腺素（这些剂量已被证明对平均动脉血压有类似的影响 4）。

如果患者在基线时已经接受过开放标签的血管加压药治疗，则盲化溶液将迅速增加，并且如果可能的话，将减少开放标签的血管加压药。 如果这种开放标签的血管加压药包含多巴胺，并且如果在引入盲化溶液后不能完全戒断这种药物，则开放标签的多巴胺将被开放标签的去甲肾上腺素输注所取代。

当达到盲法溶液的最大剂量时，可以添加去甲肾上腺素的开放标签灌注以达到所需的血压。 肾上腺素或加压素只能用作挽救疗法。 撤除血管加压剂将从撤除开放标签的去甲肾上腺素开始，然后撤除盲法溶液。 如果低血压复发，将首先恢复盲法溶液（2 种药物的最大剂量为 20 µg/kg.min 对于多巴胺和 0.19 mcg/kg.min 用于去甲肾上腺素），如果需要，可以添加去甲肾上腺素的开放标签溶液。 将如前所述进行血管加压药的断奶。

如果需要，可以使用多巴酚丁胺、多培沙明和磷酸二酯酶 III 抑制剂，以根据当地实践优化心输出量。

一般治疗指南：

所有治疗都将根据当地指南进行。 镇静剂、抗生素、液体、输血阈值、通气模式……的选择。 ，将留给主治医师。 同样，允许使用皮质类固醇或 drotrecogin-alpha activated (Xigris) 等药物。

随机化：

每个参与的 ICU 按块随机化，使用计算机生成的列表来分配治疗 A 或 B，放在药物供应附近的密封信封中。 在每个 ICU 中，将提供包含治疗分配和五位数编号的密封信封。 信封将由负责制备多巴胺和去甲肾上腺素溶液的人员打开。 随机数和治疗分配将写在一本隐藏的书上，仅供负责准备多巴胺和去甲肾上腺素溶液的人员使用。 医生和其他护士将对治疗分配不知情。 在患者的图表上，只会写下给药速度和溶液的稀释度（简单或双倍）。

溶液的制备：

多巴胺或去甲肾上腺素溶液将由负责患者的护士配制。 五位数字（随机分配）将写在袋子上。 有关溶液制备的详细信息，请参阅附录 I 和 II。 提供不同浓度的这些溶液，溶液浓度的选择将留给主治医师。

休克期结束的定义：

当研究药物可以停止超过 12 小时时，休克将被视为已解决。

终点：

主要终点：28 天生存期

次要终点：

ICU 存活率 医院存活率 ICU 中器官功能障碍的严重程度（SOFA 评分 5） ICU 停留时间、使用血管加压药（无血管加压药天数）、机械通气（无呼吸机天数）和肾脏替代（无肾脏替代天数）的时间 疗效多巴胺纠正低血压的血流动力学效应/同时使用多巴酚丁胺或其他正性肌力药耐受性：心律失常（发生室性心动过速、心室颤动和心房颤动）、心肌坏死、皮肤坏死、四肢或远端肢体缺血。

继发感染的发生 目标血压对结果的影响

测量变量：

数据每 6 小时收集一次，持续 48 小时，然后每 8 小时收集一次，直到第 5 天

血液动力学变量：

体温、动脉收缩压和舒张压、心率、中心静脉压。

在配备肺动脉导管的患者中：肺收缩压和舒张压、肺动脉闭塞压、心输出量。

在配备允许测量心输出量的设备的患者中：心输出量、血管外肺水和整体舒张末期容积（如果有）

生物学变量：

动脉和混合静脉（或中心静脉，如果肺动脉导管不可用）血气。

血管活性剂的剂量：试验药物、开放标签血管活性药物（去甲肾上腺素、肾上腺素、加压素、多巴酚丁胺）

前 7 天每天收集的数据，然后是第 14、21 和 28 天的数据：

血红蛋白、血小板、白细胞计数、APTT、葡萄糖水平、尿素、肌酐、钠、钾、GOT、GPT、CPK、LDH、PAL、胆红素、淀粉酶、脂肪酶、CRP、乳酸、PCT（如果有）通气类型和条件）液体平衡（进/出）微生物数据和抗生素治疗

在入院和纳入研究时计算 APACHE II 6 和 SAPS II 分数，并在前 7 天和第 14、21 和 28 天每天计算 SOFA 分数。

统计数据：

A/ 中期分析：每 100 名纳入患者进行序贯分析，如果两种治疗之间的 28 天生存率存在显着差异或无效，则允许提前停止研究

B/ 最后分析：

意向治疗分析 Kaplan-Meier 曲线（使用对数秩检验）将用于评估 ICU 和 28 天存活率以及血管加压药治疗的持续时间（标签药物和开放标签药物）和 ICU 停留时间。

方差分析，然后是所有连续变量的 Bonferroni 校正和分类变量的卡方 t 检验。

p < 0.05 时的显着性。

C/ 附加和亚组分析：

• 计划对感染性休克、心源性休克和所有其他类型的休克进行亚组分析。
• 根据方案分析，考虑因心律失常而被排除的患者。
• 根据血管活性药物的剂量进行亚组分析（仅试验药物和试验加开放标签药物）

参考：

1. 美国重症医学会特别工作组，重症医学会。 脓毒症成年患者血流动力学支持的实践参数。 急救医学 1999； 27:639-660。
2. 文森特·J-L。 败血性休克的血液动力学支持。 重症监护医学 2001； 27：S80-S92
3. Martin C、Viviand X、Leone M、Thirion X。 去甲肾上腺素对感染性休克结局的影响。 急救医学 2000； 28:2758-2765。
4. Marik PE，Mohedin M. 多巴胺和去甲肾上腺素对高动力性脓毒症全身和内脏氧利用的对比影响。 美国医学会 1994 年； 272:1354-1357。
5. Vincent JL、Moreno J、Takala J、Willatts S、De Mendonça A、Bruining H 等。 描述器官功能障碍/衰竭的 SOFA（脓毒症相关器官衰竭评估）评分。 重症监护医学 2000； 22:707-710。
6. 克瑙斯 WA、德雷珀 EA、瓦格纳 DP、齐默尔曼 JE。 APACHE II：疾病严重程度分类系统。 急救医学 1985； 13:818-829。