REPEAT スタディ - エリスロポエチンに対する抵抗性有効性アルゴリズム試験

研究の根拠

エリスロポエチン耐性 (エリスロポエチン低応答性としても知られる) の多くの治療可能な原因は、慢性腎臓病 (CKD) ステージ 3 から 5 の患者に存在します。 エリスロポエチン耐性のよく知られている原因には、鉄欠乏症、重度の副甲状腺機能亢進症、慢性感染症、ビタミン欠乏症、アルミニウム毒性、不十分な透析が含まれます。 さらに、慢性炎症状態をもたらす多くの疾患は、慢性うっ血性心不全、慢性肝疾患、および関節リウマチや全身性狼瘡を含む多くの結合組織疾患などの疾患を有する非CKD患者のエリスロポエチン耐性にも関連しています。

現在、透析を受けている CKD ステージ 5 の患者は慢性炎症を発症するリスクがあり、栄養失調と外因性エリスロポエチン補充療法への耐性を特徴とするより深刻な症候群を引き起こす可能性があることがよく認識されています。 透析患者に見られる慢性炎症状態のマーカーには、低アルブミン血症、C 反応性タンパク質 (CRP) の上昇、フェリチンの上昇、血清アミロイド A の上昇、およびトランスフェリン飽和度の低下が含まれます。 さらに、インターロイキン 6 (IL-6)、腫瘍壊死因子アルファ (TNF-アルファ)、インターロイキン 1 (IL-1) などの炎症性サイトカインは、in vivo で赤血球コロニー形成単位を抑制することが示されています。 赤血球の寿命は、炎症シグナルと免疫グロブリンでコーティングされた赤血球によって活性化されるマクロファージによるクリアランスの増加によっても短縮されます。

炎症も多くのレベルで鉄代謝に影響を与えます。 炎症性サイトカインは、鉄およびトランスフェリンの血清濃度の低下につながる可能性があります。 トランスフェリンの減少は、腸を介した鉄の吸収の減少につながります。 多形核細胞のラクトフェリンは、殺菌活性を持つ鉄スカベンジャーとして機能します。 ラクトフェリンのレベルは炎症で上昇することが示されており、大量の遊離鉄と結合する可能性があるため、全体的な利用可能性が低下します. エリスロポエチン耐性に関連する炎症状態の特徴でもある機能的鉄欠乏症は、正常または高い鉄貯蔵にもかかわらず、赤血球生成のための鉄の利用可能性が低いこととして定義されます。 機能性鉄欠乏症は、2 つの方法で発生する可能性があります。高用量の外因性エリスロポエチンが赤血球生成を刺激し、十分な鉄を送達する能力を超えた場合、または網内系から造血細胞への鉄の送達がブロックされた場合。 両方のメカニズムは、慢性炎症およびエリスロポエチン抵抗性を有する患者で発生する可能性があります。

エリスロポエチン耐性は、いくつかの方法で定義されています。 Eprex® の使用を分析した研究では、著者らは、「真の」エリスロポエチン耐性、または Eprex 不良に寄与する明白な原因なしに発生するエリスロポエチン耐性の合理的なマーカーとして、Eprex®/kg/週の 200 単位を超える用量カットオフ ポイントを利用しました。 ®応答。 他の著者は、エリスロポエチン耐性を定義するために 300 単位/kg/週を超える用量カットポイントを使用しました。 さらに、Eprex® 投与量対ヘマトクリット比 (Eprex®/Hct) と呼ばれるエリスロポエチン耐性の尺度は、いくつかの研究で連続変数として使用されており、エリスロポエチン耐性の特定のマーカーと正の相関があることが示されています。

透析患者におけるエリスロポエチン耐性のマーカーが研究されています。 以前の研究では、20mg/L を超える CRP レベルが透析患者の Eprex® 耐性と関連していることが示されています。 他のマーカーには、低アルブミン、高フィブリノーゲン、低トランスフェリン、高フェリチンなどがあります。 血漿N-アセチル-セリル-アスパルチル-リシル-プロリン、プロカルシトニン、フェチュイン、ネオプテリンなどの他の新規炎症マーカーも研究されています。

Eprex® 耐性の真の蔓延は、カナダでは知られていません。 初期の Eprex® 療法試験に基づいて、約 10% と推定されます。 1995 年から 1998 年にかけてカナダの透析患者の大部分についてデータを収集した Canadian Nephrology Practice Patterns Study (CNPPS) は、さらにいくつかの推定値を提供します。 何人かの著者が CNPPS データを分析し、この研究集団に Eprex® 耐性測定を適用しました。 著者らは、Eprex® の 200 単位/kg/週を超える用量カットオフ ポイントを使用して、Eprex® 耐性の有病率が血液透析 (HD) 患者で 15.7%、腹膜透析 (PD) 患者で 5.5% であることを発見しました。 Eprex®/Hct 測定値を使用したさらなる分析では、HD 患者と PD 患者の両方で、Eprex®/Hct と血清アルブミンの間に有意な負の相関関係があることが示されました。 体格指数 (BMI) も、両群で Eprex®/Hct と正の相関がありました。 この研究では、外因性エリスロポエチン耐性の尺度として 200 単位/kg/週を超える用量カットオフが利用された場合、このカットオフポイントを超える HD 患者の 15% が、HD に投与されたすべての Eprex® の 34% を利用していたこともわかりました。研究期間中の患者。 同様に、Eprex® 耐性 PD 患者の 5.5% は、同じ期間に PD 患者に投与された全 Eprex® の 16.2% を必要としました。

「真の」エリスロポエチン耐性またはエリスロポエチン低応答性を管理する最適な方法については、ほとんどわかっていません。 従来、腎臓専門医は、大量の Eprex® を処方するか、Eprex® の用量を増やして長期間にわたって処方することにより、エリスロポエチン耐性を克服してきました。 これらの患者を管理するための最適な方法を示唆する最小限のデータがあります。 そのような患者における Eprex® の体系的な増減を研究した公表されたプロトコルはありません。 さらに、長期間にわたって高用量の Eprex® を使用した場合の安全性に関する研究はほとんどありません。 それを超えると Eprex® が薬理学的に有効でなくなる用量上限が、「真の」Eprex® 耐性を持つ患者に存在するかどうかは不明です。 Eprex® 耐性患者における高用量 Eprex® 療法の費用対効果に関する研究は限られています。

Eprex® 耐性のある患者は、減量された Eprex® でヘモグロビンレベルを維持できる可能性がありますが、Eprex® 減量プロトコルの有効性と安全性に関する証拠は小規模な非盲検試験に限られています。 対照的に、これらの患者のヘモグロビンレベルを改善するために必要なことは、おそらく Eprex® の投与量を、推奨される臨床診療ガイドラインの目標をはるかに超える最大投与量まで増やすことです。