Badanie REPEAT — próba algorytmu skuteczności odporności na erytropoetynę

Uzasadnienie badania

U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (CKD) w stadium 3 do 5 istnieje wiele możliwych do leczenia przyczyn oporności na erytropoetynę (znanych również jako zmniejszona reaktywność na erytropoetynę). Dobrze poznane przyczyny oporności na erytropoetynę obejmują niedobór żelaza, ciężką nadczynność przytarczyc, przewlekłe infekcje, niedobór witamin, toksyczność glinu i niewystarczającą skuteczność dializy. Ponadto, wiele chorób powodujących przewlekły stan zapalny jest również związanych z opornością na erytropoetynę u pacjentów bez CKD z chorobami takimi jak przewlekła zastoinowa niewydolność serca, przewlekła choroba wątroby i wiele chorób tkanki łącznej, w tym reumatoidalne zapalenie stawów i toczeń układowy.

Obecnie dobrze wiadomo, że pacjenci z przewlekłą chorobą nerek w stadium 5 poddawani dializie mogą być również narażeni na ryzyko rozwoju przewlekłego stanu zapalnego skutkującego cięższym zespołem charakteryzującym się niedożywieniem i opornością na terapię zastępczą egzogenną erytropoetyną. Markery przewlekłego stanu zapalnego obserwowane u pacjentów dializowanych to hipoalbuminemia, podwyższone stężenie białka C-reaktywnego (CRP), podwyższone stężenie ferrytyny, zwiększone stężenie amyloidu A w surowicy oraz niskie wysycenie transferyny. Ponadto wykazano in vivo, że cytokiny prozapalne, takie jak interleukina 6 (IL-6), czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-alfa) i interleukina 1 (IL-1), hamują tworzenie kolonii erytroidalnych. Żywotność erytrocytów można również skrócić poprzez zwiększenie klirensu przez makrofagi, które są aktywowane przez sygnały zapalne i erytrocyty pokryte immunoglobuliną.

Zapalenie wpływa również na metabolizm żelaza na wielu poziomach. Cytokiny zapalne mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia żelaza i transferyny w surowicy. Zmniejszenie transferyny prowadzi następnie do zmniejszenia wchłaniania żelaza przez jelita. Laktoferyna w komórkach wielojądrzastych może pełnić rolę zmiatacza żelaza o działaniu bakteriobójczym. Wykazano, że poziom laktoferyny wzrasta w stanach zapalnych i może wiązać duże ilości wolnego żelaza, zmniejszając w ten sposób ogólną dostępność. Funkcjonalny niedobór żelaza, który jest również charakterystyczny dla stanu zapalnego związanego z opornością na erytropoetynę, definiuje się jako niską dostępność żelaza do erytropoezy pomimo prawidłowych lub dużych zapasów żelaza. Funkcjonalny niedobór żelaza może wystąpić na dwa sposoby; gdy wysokie dawki egzogennej erytropoetyny stymulują erytropoezę i przekracza ona zdolność dostarczania odpowiedniej ilości żelaza lub alternatywnie, gdy transport żelaza z układu siateczkowo-śródbłonkowego do komórek krwiotwórczych jest zablokowany. Oba mechanizmy mogą wystąpić u pacjentów z przewlekłym stanem zapalnym i opornością na erytropoetynę.

Oporność na erytropoetynę została zdefiniowana na kilka sposobów. W badaniach, w których analizowano stosowanie Eprex®, autorzy wykorzystali punkt odcięcia dawki wynoszący >200 jednostek Eprex®/kg/tydzień jako rozsądny wskaźnik „prawdziwej” oporności na erytropoetynę lub oporności na erytropoetynę występującej bez wyraźnej przyczyny przyczyniającej się do słabej skuteczności Eprex ® odpowiedź. Inni autorzy wykorzystali punkt odcięcia dawki >300 jednostek/kg/tydzień do zdefiniowania oporności na erytropoetynę. Ponadto miara oporności na erytropoetynę zwana stosunkiem dawki Eprex® do hematokrytu (Eprex®/Hct) była stosowana jako zmienna ciągła w niektórych badaniach i wykazano, że jest pozytywnie skorelowana z niektórymi markerami oporności na erytropoetynę.

Badano markery oporności na erytropoetynę u pacjentów dializowanych. Poprzednie badania wykazały, że poziomy CRP powyżej 20 mg/l są związane z opornością na Eprex® u pacjentów dializowanych. Inne markery obejmują niski poziom albuminy, wysoki poziom fibrynogenu, niski poziom transferyny i wysoki poziom ferrytyny. Zbadano również inne nowe markery stanu zapalnego, takie jak N-acetylo-serylo-aspartylo-lizylo-prolina, prokalcytonina, fetuina i neopteryna w osoczu.

Prawdziwa częstość występowania oporności na Eprex® nie jest znana w Kanadzie. Szacuje się, że wynosi około 10% na podstawie wczesnych prób terapii Eprex®. Badanie Canadian Nephrology Practice Patterns Study (CNPPS), w którym zebrano dane dotyczące dużej podgrupy kanadyjskich pacjentów dializowanych w latach 1995-1998, dostarcza dalszych szacunków. Kilku autorów przeanalizowało dane CNPPS i zastosowało pomiary oporności na Eprex® w tej badanej populacji. Stosując punkt odcięcia dawki >200 jednostek/kg/tydzień Eprex®, autorzy stwierdzili, że częstość występowania oporności na Eprex® wynosiła 15,7% dla pacjentów hemodializowanych (HD) i 5,5% dla pacjentów dializowanych otrzewnowo (PD). Dalsza analiza z użyciem miary Eprex®/Hct wykazała istotną ujemną korelację między Eprex®/Hct a albuminą surowicy zarówno u pacjentów HD, jak i PD. Wskaźnik masy ciała (BMI) był również dodatnio skorelowany z Eprex®/Hct w obu grupach. Badanie to wykazało również, że gdy jako miarę egzogennej oporności na erytropoetynę wykorzystano odcięcie dawki >200 jednostek/kg/tydzień, 15% pacjentów z HD powyżej tego punktu odcięcia zużywało 34% całej dawki Eprex® podanej na HD pacjentów w okresie studiów. Podobnie, 5,5% pacjentów z PD opornych na Eprex® wymagało 16,2% całego Eprex® podanego pacjentom z PD w tym samym okresie.

Niewiele wiadomo na temat optymalnego sposobu radzenia sobie z „prawdziwą” opornością na erytropoetynę lub zmniejszoną reakcją na erytropoetynę. Tradycyjnie nefrolodzy pokonywali oporność na erytropoetynę, przepisując duże lub zwiększające się dawki Eprex® przez dłuższy czas. Istnieje niewiele danych sugerujących optymalny sposób postępowania z tymi pacjentami. Nie ma opublikowanych protokołów, w których badano systematyczny wzrost lub spadek stężenia Eprex® u takich pacjentów. Ponadto istnieje niewiele badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania dużych dawek Eprex® przez dłuższy czas. Nie wiadomo, czy u pacjentów z „prawdziwą” opornością na Eprex® istnieje górna granica dawki, powyżej której Eprex® nie jest już skuteczny farmakologicznie. Badania nad opłacalnością terapii dużymi dawkami Eprex® u pacjentów opornych na Eprex® są ograniczone.

Pacjenci z opornością na Eprex® mogą być w stanie utrzymać poziom hemoglobiny przy zmniejszonej dawce Eprex®, ale dowody na skuteczność i bezpieczeństwo protokołu zmniejszania dawki Eprex® są ograniczone do małych badań otwartych. W przeciwieństwie do tego, być może zwiększanie dawek Eprex® do dawki maksymalnej znacznie przekraczającej zalecaną wartość docelową wytycznych praktyki klinicznej jest tym, co jest wymagane do poprawy poziomu hemoglobiny u tych pacjentów.