REPEAT-studie - Resistentie tegen erythropoëtine-effectiviteitsalgoritmeproef

Bestudeer de grondgedachte

Er zijn veel behandelbare oorzaken van erytropoëtineresistentie (ook bekend als erytropoëtinehyporeactiviteit) bij patiënten met chronische nierziekte (CKD) stadia 3 tot 5. Bekende oorzaken van erytropoëtineresistentie zijn onder meer ijzertekort, ernstige hyperparathyreoïdie, chronische infectie, vitaminetekort, aluminiumtoxiciteit en slechte dialyse. Bovendien zijn veel ziekten die leiden tot de chronische ontstekingstoestand ook in verband gebracht met erytropoëtineresistentie bij niet-CKD-patiënten met ziekten zoals chronisch congestief hartfalen, chronische leverziekte en veel bindweefselziekten, waaronder reumatoïde artritis en systemische lupus.

Het wordt nu algemeen erkend dat CKD-stadium 5-patiënten die dialyse ondergaan, ook risico kunnen lopen op het ontwikkelen van chronische ontsteking, wat resulteert in een ernstiger syndroom dat wordt gekenmerkt door ondervoeding en weerstand tegen exogene erytropoëtinevervangingstherapie. Markers van een chronische ontstekingstoestand die bij dialysepatiënten worden waargenomen, zijn hypoalbuminemie, verhoogd C-reactief proteïne (CRP), verhoogd ferritine, verhoogd serumamyloïde A en lage transferrineverzadiging. Bovendien is aangetoond dat pro-inflammatoire cytokines zoals interleukine 6 (IL-6), tumornecrosefactor-alfa (TNF-alfa) en interleukine 1 (IL-1) in vivo erytroïde kolonievormende eenheden onderdrukken. De levensduur van erytrocyten kan ook worden verkort door een verhoogde klaring door macrofagen die worden geactiveerd door ontstekingssignalen en met immunoglobuline gecoate erytrocyten.

Ontsteking beïnvloedt ook het ijzermetabolisme op vele niveaus. Ontstekingscytokines kunnen leiden tot verlaagde serumconcentraties van ijzer en transferrine. Vermindering van transferrine leidt vervolgens tot verminderde ijzeropname via de darm. Lactoferrine in polymorfonucleaire cellen kan fungeren als een ijzervanger met bacteriedodende werking. Er is aangetoond dat lactoferrinespiegels toenemen bij ontstekingen en grote hoeveelheden vrij ijzer kunnen binden, waardoor de algehele beschikbaarheid afneemt. Functionele ijzerdeficiëntie, wat ook een kenmerk is van de ontstekingstoestand geassocieerd met erytropoëtineresistentie, wordt gedefinieerd als een lage beschikbaarheid van ijzer voor erytropoëse ondanks normale of hoge ijzervoorraden. Functioneel ijzertekort kan op twee manieren ontstaan; wanneer hoge doses exogeen erytropoëtine de erytropoëse stimuleren en het vermogen om voldoende ijzer af te geven overschrijdt, of wanneer de afgifte van ijzer van het reticulo-endotheelsysteem naar hematopoëtische cellen wordt geblokkeerd. Beide mechanismen kunnen optreden bij patiënten met chronische ontsteking en erytropoëtineresistentie.

Erytropoëtineresistentie is op verschillende manieren gedefinieerd. In onderzoeken waarin het gebruik van Eprex® werd geanalyseerd, hebben auteurs een dosisafkappunt van >200 eenheden Eprex®/kg/week gebruikt als een redelijke marker van 'echte' erytropoëtineresistentie, of erytropoëtineresistentie die zonder duidelijke oorzaak optreedt en bijdraagt ​​aan een slechte Eprex. ® reactie. Andere auteurs hebben het dosisafkappunt van >300 eenheden/kg/week gebruikt om erytropoëtineresistentie te definiëren. Bovendien is in sommige onderzoeken een maatstaf voor erytropoëtineresistentie, de Eprex®-dosis tot hematocrietverhouding (Eprex®/Hct) genoemd, als een continue variabele gebruikt en er is aangetoond dat deze positief gecorreleerd is met bepaalde markers van erytropoëtineresistentie.

Markers van erytropoëtineresistentie bij dialysepatiënten zijn onderzocht. Eerdere studies hebben aangetoond dat CRP-waarden hoger dan 20 mg/L geassocieerd zijn met Eprex®-resistentie bij dialysepatiënten. Andere markers zijn laag albumine, hoog fibrinogeen, laag transferrine en hoog ferritine. Andere nieuwe merkers van ontsteking zoals plasma N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline, procalcitonine, fetuin en neopterine zijn ook bestudeerd.

De werkelijke prevalentie van Eprex®-resistentie is niet bekend in Canada. Het wordt geschat op ongeveer 10% op basis van de vroege Eprex®-therapieonderzoeken. De Canadian Nephrology Practice Patterns Study (CNPPS), die tussen 1995 en 1998 gegevens verzamelde over een groot deel van de Canadese dialysepatiënten, geeft enkele verdere schattingen. Verschillende auteurs hebben de CNPPS-gegevens geanalyseerd en Eprex®-resistentiemaatregelen toegepast op deze onderzoekspopulatie. Gebruikmakend van het dosisafkappunt van >200 eenheden/kg/week Eprex®, ontdekten de auteurs dat de prevalentie van Eprex®-resistentie 15,7% was voor hemodialyse (HD)-patiënten en 5,5% voor peritoneale dialyse (PD)-patiënten. Verdere analyse met behulp van de Eprex®/Hct-meting toonde een significante negatieve correlatie tussen Eprex®/Hct en serumalbumine bij zowel HD- als PD-patiënten. Body mass index (BMI) was ook positief gecorreleerd met Eprex®/Hct in beide groepen. Uit deze studie bleek ook dat wanneer de dosisafkapwaarde van >200 eenheden/kg/week werd gebruikt als maatstaf voor exogene erytropoëtineresistentie, 15% van de ZvH-patiënten boven deze afkapwaarde 34% van alle Eprex® gebruikten die aan de ZvH werd toegediend. patiënten in de studieperiode. Evenzo had 5,5% van de Eprex®-resistente PD-patiënten 16,2% nodig van alle Eprex® die in dezelfde periode aan PD-patiënten werd gegeven.

Er is weinig bekend over de optimale manier om 'echte' erytropoëtineresistentie of erytropoëtinehyporeactiviteit te beheersen. Traditioneel hebben nefrologen erytropoëtineresistentie overwonnen door gedurende langere tijd grote of stijgende Eprex®-doses voor te schrijven. Er zijn minimale gegevens die de optimale manier suggereren om deze patiënten te behandelen. Er zijn geen gepubliceerde protocollen die systematische verhogingen of verlagingen van Eprex® bij dergelijke patiënten hebben bestudeerd. Bovendien zijn er weinig studies over de veiligheid van het gebruik van hoge doses Eprex® gedurende langere tijd. Het is niet bekend of er een dosisplafond bestaat waarboven Eprex® niet langer farmacologisch werkzaam is bij patiënten met 'echte' Eprex®-resistentie. Onderzoek naar de kosteneffectiviteit van hoge dosering Eprex®-therapie bij Eprex®-resistente patiënten is beperkt.

Patiënten met Eprex®-resistentie kunnen mogelijk hun hemoglobinegehalte op peil houden met een verlaagde dosis Eprex®, maar het bewijs voor de werkzaamheid en veiligheid van een Eprex®-dosisverlagingsprotocol is beperkt tot kleine open-label onderzoeken. In tegenstelling hiermee is het misschien nodig om de Eprex®-doses te verhogen tot een maximale dosis die ver boven de aanbevolen doelstelling van de klinische praktijkrichtlijn ligt om de hemoglobinewaarden bij deze patiënten te verbeteren.