OPAKOVANÁ studie – Zkouška algoritmu rezistence na účinnost erythropoetinu

Zdůvodnění studie

U pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD) stadia 3 až 5 existuje mnoho léčitelných příčin rezistence na erytropoetin (také známé jako hyporeaktivita erytropoetinu). Mezi dobře známé příčiny rezistence na erytropoetin patří nedostatek železa, těžká hyperparatyreóza, chronická infekce, nedostatek vitamínů, toxicita hliníku a špatná adekvátnost dialýzy. Kromě toho je mnoho onemocnění vedoucích k chronickému zánětlivému stavu také spojeno s rezistencí na erytropoetin u pacientů bez CKD s onemocněními, jako je chronické městnavé srdeční selhání, chronické onemocnění jater a mnoho onemocnění pojivové tkáně včetně revmatoidní artritidy a systémového lupusu.

Nyní je dobře známo, že dialyzovaní pacienti stadia 5 CKD mohou být také vystaveni riziku rozvoje chronického zánětu vedoucího k závažnějšímu syndromu charakterizovanému podvýživou a rezistencí na exogenní substituční terapii erytropoetinem. Mezi markery chronického zánětlivého stavu, které jsou pozorovány u dialyzovaných pacientů, patří hypoalbuminémie, zvýšený C-reaktivní protein (CRP), zvýšený feritin, zvýšený sérový amyloid A a nízká saturace transferinu. Kromě toho bylo prokázáno, že prozánětlivé cytokiny, jako je interleukin 6 (IL-6), tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-alfa) a interleukin 1 (IL-1), in vivo potlačují jednotky tvořící erytroidní kolonie. Životnost erytrocytů může být také zkrácena zvýšenou clearance makrofágy, které jsou aktivovány zánětlivými signály, a erytrocyty potaženými imunoglobulinem.

Zánět také ovlivňuje metabolismus železa na mnoha úrovních. Zánětlivé cytokiny mohou vést ke snížení sérových koncentrací železa a transferinu. Snížení transferinu pak vede ke snížení absorpce železa střevem. Laktoferin v polymorfonukleárních buňkách může působit jako lapač železa s baktericidní aktivitou. Bylo prokázáno, že hladina laktoferinu se zvyšuje při zánětu a může vázat velké množství volného železa, čímž snižuje celkovou dostupnost. Funkční nedostatek železa, který je také charakteristický pro zánětlivý stav spojený s rezistencí na erytropoetin, je definován jako nízká dostupnost železa pro erytropoézu navzdory normálním nebo vysokým zásobám železa. Funkční nedostatek železa může nastat dvěma způsoby; když vysoké dávky exogenního erytropoetinu stimulují erytropoézu a ta překračuje schopnost dodávat adekvátní železo nebo alternativně, když je dodávka železa z retikuloendoteliálního systému do krvetvorných buněk blokována. Oba mechanismy se mohou objevit u pacientů s chronickým zánětem a rezistencí na erytropoetin.

Rezistence na erytropoetin byla definována několika způsoby. Ve studiích, které analyzovaly použití přípravku Eprex®, použili autoři mezní hodnotu dávky >200 jednotek Eprex®/kg/týden jako rozumný ukazatel „skutečné“ rezistence na erytropoetin nebo rezistence na erytropoetin, která se vyskytuje bez zjevné příčiny přispívající ke špatnému účinku přípravku Eprex. ® odezva. Jiní autoři použili hranici snížení dávky >300 jednotek/kg/týden k definování rezistence na erytropoetin. Kromě toho byla v některých studiích jako spojitá proměnná použita míra rezistence na erytropoetin nazývaná poměr dávky Eprex® k hematokritu (Eprex®/Hct) a ukázalo se, že pozitivně koreluje s určitými markery rezistence na erytropoetin.

Byly studovány markery erytropoetinové rezistence u dialyzovaných pacientů. Předchozí studie ukázaly, že hladiny CRP vyšší než 20 mg/l jsou spojeny s rezistencí na Eprex® u dialyzovaných pacientů. Mezi další markery patří nízký albumin, vysoký fibrinogen, nízký transferin a vysoký feritin. Byly také studovány další nové markery zánětu, jako je plazmatický N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolin, prokalcitonin, fetuin a neopterin.

Skutečná prevalence rezistence na Eprex® není v Kanadě známa. Odhaduje se, že je to přibližně 10 % na základě prvních studií terapie Eprex®. Některé další odhady poskytuje Canadian Nephrology Practice Patterns Study (CNPPS), která shromáždila údaje o velké podskupině kanadských dialyzovaných pacientů v letech 1995 až 1998. Několik autorů analyzovalo data CNPPS a aplikovalo měření rezistence Eprex® na tuto studovanou populaci. S použitím mezní hodnoty dávky >200 jednotek/kg/týden přípravku Eprex® autoři zjistili, že prevalence rezistence na přípravek Eprex® byla 15,7 % u pacientů na hemodialýze (HD) a 5,5 % u pacientů s peritoneální dialýzou (PD). Další analýza pomocí měření Eprex®/Hct ukázala významnou negativní korelaci mezi Eprex®/Hct a sérovým albuminem u HD i PD pacientů. Body mass index (BMI) také pozitivně koreloval s Eprex®/Hct v obou skupinách. Tato studie také zjistila, že když byla jako míra exogenní rezistence na erytropoetin použita limitní dávka > 200 jednotek/kg/týden, 15 % pacientů s HD nad tímto limitem využívalo 34 % veškerého Eprexu® podaného HD. pacientů ve sledovaném období. Podobně 5,5 % pacientů s PD rezistentní na Eprex® vyžadovalo 16,2 % všech Eprex® podaných pacientům s PD během stejného období.

Málo je známo o optimálním způsobu řízení „skutečné“ rezistence na erytropoetin nebo hyporeaktivity na erytropoetin. Tradičně nefrologové překonávali rezistenci na erytropoetin předepisováním velkých nebo eskalujících dávek Eprexu® po delší dobu. Existuje minimum údajů, které naznačují optimální způsob léčby těchto pacientů. Neexistují žádné publikované protokoly, které by studovaly systematické zvýšení nebo snížení Eprexu® u takových pacientů. Kromě toho existuje jen málo studií o bezpečnosti používání vysokých dávek Eprexu® po delší dobu. Není známo, zda u pacientů se „skutečnou“ rezistencí na Eprex® existuje dávkový strop, po jehož překročení již Eprex® není farmakologicky účinný. Studie nákladové efektivity léčby vysokými dávkami Eprex® u pacientů rezistentních na Eprex® jsou omezené.

Pacienti s rezistencí na přípravek Eprex® mohou být schopni udržet své hladiny hemoglobinu při snížené dávce přípravku Eprex®, ale důkazy o účinnosti a bezpečnosti protokolu snížení dávky přípravku Eprex® jsou omezeny na malé otevřené studie. Na rozdíl od toho je ke zlepšení hladin hemoglobinu u těchto pacientů možná eskalace dávek Eprexu® na maximální dávku výrazně nad doporučenou cílovou směrnicí pro klinickou praxi.