REPEAT-undersøgelse - Resistens mod ErythroPoietin Effektivitetsalgoritmeforsøg

Studiets begrundelse

Mange behandlingsbare årsager til erythropoietinresistens (også kendt som erythropoietin-hyporesponsivitet) findes hos patienter med kronisk nyresygdom (CKD) stadier 3 til 5. Velkendte årsager til erythropoietinresistens omfatter jernmangel, svær hyperparathyroidisme, kronisk infektion, vitaminmangel, aluminiumtoksicitet og dårlig dialysetilstrækkelighed. Ydermere er mange sygdomme, der resulterer i den kroniske inflammatoriske tilstand, også blevet forbundet med erythropoietinresistens hos ikke-CKD-patienter med sygdomme såsom kronisk kongestiv hjertesvigt, kronisk leversygdom og mange bindevævssygdomme, herunder rheumatoid arthritis og systemisk lupus.

Det er nu velkendt, at CKD stadium 5-patienter, der modtager dialyse, også kan være i risiko for at udvikle kronisk inflammation, hvilket resulterer i et mere alvorligt syndrom karakteriseret ved underernæring og resistens over for eksogen erythropoietin-erstatningsterapi. Markører for en kronisk inflammatorisk tilstand, der observeres hos dialysepatienter, omfatter hypoalbuminæmi, forhøjet C-reaktivt protein (CRP), forhøjet ferritin, øget serumamyloid A og lav transferrinmætning. Derudover er pro-inflammatoriske cytokiner såsom interleukin 6 (IL-6), tumornekrosefaktor alfa (TNF-alpha) og interleukin 1 (IL-1) vist in vivo at undertrykke erythroide kolonidannende enheder. Erytrocyternes levetid kan også forkortes gennem øget clearance af makrofager, der aktiveres af inflammatoriske signaler og immunglobulinbelagte erytrocytter.

Betændelse påvirker også jernstofskiftet på mange niveauer. Inflammatoriske cytokiner kan føre til reducerede serumkoncentrationer af jern og transferrin. Reduktion i transferrin fører derefter til nedsat jernoptagelse via tarmen. Lactoferrin i polymorfonukleære celler kan fungere som en jernfjerner med bakteriedræbende aktivitet. Lactoferrin niveauer har vist sig at stige i inflammation og kan binde store mængder frit jern og derved reducere den samlede tilgængelighed. Funktionel jernmangel, som også er karakteristisk for den inflammatoriske tilstand forbundet med erythropoietinresistens, defineres som lav tilgængelighed af jern til erytropoiese trods normale eller høje jerndepoter. Funktionel jernmangel kan opstå på to måder; når høje doser af eksogent erythropoietin stimulerer erytropoiese, og det overstiger kapaciteten til at levere tilstrækkeligt jern, eller alternativt, når levering af jern fra retikuloendotelsystemet til hæmatopoietiske celler er blokeret. Begge mekanismer kan forekomme hos patienter med kronisk inflammation og erythropoietinresistens.

Erythropoietinresistens er blevet defineret på flere måder. I undersøgelser, der analyserede Eprex®-brug, har forfattere brugt et dosisafskæringspunkt på >200 enheder Eprex®/kg/uge som en rimelig markør for 'ægte' erythropoietinresistens, eller erythropoietinresistens, der forekommer uden åbenbar årsag, der bidrager til en dårlig Eprex ® svar. Andre forfattere har brugt dosisskæringspunktet på >300 enheder/kg/uge til at definere erythropoietinresistens. Desuden er et mål for erythropoietinresistens kaldet Eprex® dosis til hæmatokrit-forholdet (Eprex®/Hct) blevet brugt som en kontinuerlig variabel i nogle undersøgelser og har vist sig at være positivt korreleret med visse markører for erythropoietinresistens.

Markører for erythropoietinresistens hos dialysepatienter er blevet undersøgt. Tidligere undersøgelser har vist, at CRP-niveauer på over 20 mg/L er forbundet med Eprex®-resistens hos dialysepatienter. Andre markører omfatter lavt albumin, højt fibrinogen, lavt transferrin og højt ferritin. Andre nye markører for inflammation såsom plasma N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolin, procalcitonin, fetuin og neopterin er også blevet undersøgt.

Den sande forekomst af Eprex®-resistens er ikke kendt i Canada. Det anslås at være ca. 10 % baseret på de tidlige Eprex® behandlingsforsøg. Canadian Nephrology Practice Patterns Study (CNPPS), som indsamlede data om en stor delmængde af canadiske dialysepatienter fra 1995 til 1998, giver nogle yderligere skøn. Adskillige forfattere har analyseret CNPPS-dataene og anvendt Eprex®-resistensmål på denne undersøgelsespopulation. Ved anvendelse af dosisafskæringspunktet på >200 enheder/kg/uge af Eprex® fandt forfatterne, at prævalensen af ​​Eprex®-resistens var 15,7 % for hæmodialysepatienter (HD) og 5,5 % for peritonealdialysepatienter (PD). Yderligere analyse ved hjælp af Eprex®/Hct-målet viste en signifikant negativ sammenhæng mellem Eprex®/Hct og serumalbumin hos både HD- og PD-patienter. Body mass index (BMI) var også positivt korreleret med Eprex®/Hct i begge grupper. Denne undersøgelse fandt også, at når dosisgrænsen på >200 enheder/kg/uge blev brugt som et mål for eksogen erythropoietinresistens, brugte 15 % af HS-patienterne over dette skæringspunkt 34 % af al Eprex® administreret til HS patienter i undersøgelsesperioden. Tilsvarende krævede 5,5 % af Eprex®-resistente PD-patienter 16,2 % af alle Eprex® givet til PD-patienter i samme periode.

Lidt er kendt om den optimale måde at håndtere 'ægte' erythropoietin-resistens eller erythropoietin-hypo-responsivitet på. Traditionelt har nefrologer overvundet erythropoietinresistens ved at ordinere store eller eskalerende Eprex®-doser over længere perioder. Der er minimale data, der tyder på den optimale måde at håndtere disse patienter på. Der er ingen offentliggjorte protokoller, der har undersøgt systematiske stigninger eller fald i Eprex® hos sådanne patienter. Desuden er der få undersøgelser af sikkerheden ved brug af højdosis Eprex® over længere perioder. Det vides ikke, om der eksisterer et dosisloft, ud over hvilket Eprex® ikke længere er farmakologisk effektivt, hos patienter med 'ægte' Eprex®-resistens. Undersøgelser af omkostningseffektiviteten af ​​højdosis Eprex®-behandling hos Eprex®-resistente patienter er begrænsede.

Patienter med Eprex®-resistens kan muligvis opretholde deres hæmoglobinniveauer ved reduceret dosis Eprex®, men dokumentation for effektiviteten og sikkerheden af ​​en Eprex®-dosisreduktionsprotokol er begrænset til små åbne undersøgelser. I modsætning hertil er måske eskalering af Eprex®-doser til en maksimal dosis langt over den anbefalede kliniske praksis retningslinjemål, hvad der kræves for at forbedre hæmoglobinniveauet hos disse patienter.