REPEAT Study - Resistance to ErythroPoietin Effectiveness Algorithm Trial

Studiebegrunnelse

Mange behandlingsbare årsaker til erytropoietinresistens (også kjent som erytropoietinhyporespons) finnes hos pasienter med kronisk nyresykdom (CKD) stadium 3 til 5. Godt anerkjente årsaker til erytropoietinresistens inkluderer jernmangel, alvorlig hyperparathyroidisme, kronisk infeksjon, vitaminmangel, aluminiumtoksisitet og dårlig dialysetilstrekkelighet. Videre har mange sykdommer som resulterer i den kroniske inflammatoriske tilstanden også blitt assosiert med erytropoietinresistens hos ikke-CKD-pasienter med sykdommer som kronisk kongestiv hjertesvikt, kronisk leversykdom og mange bindevevssykdommer inkludert revmatoid artritt og systemisk lupus.

Det er nå velkjent at CKD stadium 5-pasienter som får dialyse også kan ha risiko for å utvikle kronisk betennelse som resulterer i et mer alvorlig syndrom preget av underernæring og motstand mot eksogen erytropoietin-erstatningsterapi. Markører for en kronisk inflammatorisk tilstand som observeres hos dialysepasienter inkluderer hypoalbuminemi, forhøyet C-reaktivt protein (CRP), forhøyet ferritin, økt serumamyloid A og lav transferrinmetning. I tillegg har pro-inflammatoriske cytokiner som interleukin 6 (IL-6), tumornekrosefaktor alfa (TNF-alfa) og interleukin 1 (IL-1) vist seg in vivo å undertrykke erytroide kolonidannende enheter. Levetiden for erytrocytter kan også forkortes gjennom økt clearance av makrofager som aktiveres av inflammatoriske signaler og immunglobulinbelagte erytrocytter.

Betennelse påvirker også jernmetabolismen på mange nivåer. Inflammatoriske cytokiner kan føre til reduserte serumkonsentrasjoner av jern og transferrin. Reduksjon i transferrin fører da til redusert jernopptak via tarmen. Laktoferrin i polymorfonukleære celler kan fungere som en jernrenser med bakteriedrepende aktivitet. Laktoferrinnivåer har vist seg å øke i betennelse og kan binde store mengder fritt jern, og dermed redusere den generelle tilgjengeligheten. Funksjonell jernmangel, som også er karakteristisk for betennelsestilstanden assosiert med erytropoietinresistens, er definert som lav tilgjengelighet av jern for erytropoese til tross for normale eller høye jernlagre. Funksjonell jernmangel kan oppstå på to måter; når høye doser av eksogent erytropoietin stimulerer erytropoiesen og det overskrider kapasiteten til å levere tilstrekkelig jern eller alternativt når levering av jern fra retikuloendotelsystemet til hematopoietiske celler blokkeres. Begge mekanismene kan forekomme hos pasienter med kronisk betennelse og erytropoietinresistens.

Erytropoietinresistens har blitt definert på flere måter. I studier som analyserte Eprex®-bruk, har forfattere brukt et doseavskjæringspunkt på >200 enheter Eprex®/kg/uke som en rimelig markør for "ekte" erytropoietinresistens, eller erytropoietinresistens som forekommer uten åpenbar årsak som bidrar til dårlig Eprex. ® svar. Andre forfattere har brukt dosekuttepunktet på >300 enheter/kg/uke for å definere erytropoietinresistens. Videre har et mål på erytropoietinresistens kalt Eprex® dose/hematokrit-forhold (Eprex®/Hct) blitt brukt som en kontinuerlig variabel i noen studier og har vist seg å være positivt korrelert med visse markører for erytropoietinresistens.

Markører for erytropoietinresistens hos dialysepasienter er studert. Tidligere studier har vist at CRP-nivåer større enn 20 mg/l er assosiert med Eprex®-resistens hos dialysepasienter. Andre markører inkluderer lavt albumin, høyt fibrinogen, lavt transferrin og høyt ferritin. Andre nye markører for betennelse som plasma N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolin, procalcitonin, fetuin og neopterin har også blitt studert.

Den sanne utbredelsen av Eprex®-resistens er ikke kjent i Canada. Det anslås å være omtrent 10 % basert på de tidlige Eprex®-terapistudiene. The Canadian Nephrology Practice Patterns Study (CNPPS), som samlet inn data om en stor undergruppe av kanadiske dialysepasienter fra 1995 til 1998, gir noen ytterligere estimater. Flere forfattere har analysert CNPPS-dataene og anvendt Eprex®-resistensmål på denne studiepopulasjonen. Ved bruk av doseavskjæringspunktet på >200 enheter/kg/uke av Eprex®, fant forfatterne at prevalensen av Eprex®-resistens var 15,7 % for hemodialyse (HD) pasienter og 5,5 % for peritonealdialyse (PD) pasienter. Videre analyse ved bruk av Eprex®/Hct-målet viste en signifikant negativ korrelasjon mellom Eprex®/Hct og serumalbumin hos både HD- og PD-pasienter. Kroppsmasseindeks (BMI) var også positivt korrelert med Eprex®/Hct i begge gruppene. Denne studien fant også at når doseavskjæringspunktet på >200 enheter/kg/uke ble brukt som et mål på eksogen erytropoietinresistens, brukte 15 % av HD-pasientene over dette grensepunktet 34 % av all Eprex® administrert til HD pasienter i studieperioden. Tilsvarende krevde 5,5 % av Eprex®-resistente PD-pasienter 16,2 % av all Eprex® gitt til PD-pasienter i samme periode.

Lite er kjent om den optimale måten å håndtere "ekte" erytropoietinresistens eller erytropoietinhyporespons. Tradisjonelt har nefrologer overvunnet erytropoietinresistens ved å foreskrive store eller eskalerende Eprex®-doser over lengre perioder. Det er minimalt med data som antyder den optimale måten å håndtere disse pasientene på. Det er ingen publiserte protokoller som har studert systematisk økning eller reduksjon i Eprex® hos slike pasienter. Videre er det få studier på sikkerheten ved bruk av høydose Eprex® over lengre perioder. Det er ikke kjent om det eksisterer et dosetak utover som Eprex® ikke lenger er farmakologisk effektivt hos pasienter med "ekte" Eprex®-resistens. Studier av kostnadseffektiviteten av høydose Eprex®-behandling hos Eprex®-resistente pasienter er begrenset.

Pasienter med Eprex®-resistens kan være i stand til å opprettholde hemoglobinnivået ved redusert dose Eprex®, men bevis for effektiviteten og sikkerheten til en Eprex®-dosereduksjonsprotokoll er begrenset til små åpne studier. I motsetning til dette er kanskje eskalering av Eprex®-doser til en maksimal dose godt over den anbefalte retningslinjen for klinisk praksis det som kreves for å forbedre hemoglobinnivået hos disse pasientene.