REPEAT Study - Resistance to ErythroPoietin Effectiveness Algoritm Trial

Studiens motivering

Många behandlingsbara orsaker till erytropoietinresistens (även känd som erytropoietin-hyporesponsivitet) finns hos patienter med kronisk njursjukdom (CKD) steg 3 till 5. Väl erkända orsaker till erytropoietinresistens inkluderar järnbrist, svår hyperparatyreos, kronisk infektion, vitaminbrist, aluminiumtoxicitet och dålig dialystillräcklighet. Vidare har många sjukdomar som resulterar i det kroniska inflammatoriska tillståndet också associerats med erytropoietinresistens hos icke-CKD-patienter med sjukdomar såsom kronisk kongestiv hjärtsvikt, kronisk leversjukdom och många bindvävssjukdomar inklusive reumatoid artrit och systemisk lupus.

Det är nu välkänt att CKD stadium 5-patienter som får dialys också kan löpa risk att utveckla kronisk inflammation som resulterar i ett allvarligare syndrom som kännetecknas av undernäring och resistens mot exogen erytropoietin-ersättningsterapi. Markörer för ett kroniskt inflammatoriskt tillstånd som observeras hos dialyspatienter inkluderar hypoalbuminemi, förhöjt C-reaktivt protein (CRP), förhöjt ferritin, ökad serumamyloid A och låg transferrinmättnad. Dessutom har pro-inflammatoriska cytokiner såsom interleukin 6 (IL-6), tumörnekrosfaktor alfa (TNF-alfa) och interleukin 1 (IL-1) in vivo visats undertrycka erytroidkolonibildande enheter. Erytrocyternas livslängd kan också förkortas genom ökad clearance av makrofager som aktiveras av inflammatoriska signaler och immunglobulinbelagda erytrocyter.

Inflammation påverkar också järnomsättningen på många nivåer. Inflammatoriska cytokiner kan leda till minskade serumkoncentrationer av järn och transferrin. Minskning av transferrin leder sedan till minskat järnupptag via tarmen. Laktoferrin i polymorfonukleära celler kan fungera som en järnrensare med bakteriedödande aktivitet. Laktoferrinnivåer har visat sig öka vid inflammation och kan binda stora mängder fritt järn och därigenom minska den totala tillgängligheten. Funktionell järnbrist, som också är ett kännetecken, det inflammatoriska tillståndet associerat med erytropoietinresistens definieras som låg tillgänglighet av järn för erytropoes trots normala eller höga järndepåer. Funktionell järnbrist kan uppstå på två sätt; när höga doser av exogent erytropoietin stimulerar erytropoes och det överstiger kapaciteten att leverera tillräckligt med järn eller alternativt när leverans av järn från det retikuloendoteliala systemet till hematopoetiska celler blockeras. Båda mekanismerna kan förekomma hos patienter med kronisk inflammation och erytropoietinresistens.

Erytropoietinresistens har definierats på flera sätt. I studier som analyserade Eprex®-användning har författarna använt en dosgräns på >200 enheter Eprex®/kg/vecka som en rimlig markör för "äkta" erytropoietinresistens, eller erytropoietinresistens som förekommer utan uppenbar orsak som bidrar till en dålig Eprex ® svar. Andra författare har använt dosskärningspunkten på >300 enheter/kg/vecka för att definiera erytropoietinresistens. Dessutom har ett mått på erytropoietinresistens som kallas Eprex®-dos till hematokrit-förhållandet (Eprex®/Hct) använts som en kontinuerlig variabel i vissa studier och har visat sig vara positivt korrelerad med vissa markörer för erytropoietinresistens.

Markörer för erytropoietinresistens hos dialyspatienter har studerats. Tidigare studier har visat att CRP-nivåer över 20 mg/L är associerade med Eprex®-resistens hos dialyspatienter. Andra markörer inkluderar lågt albumin, högt fibrinogen, lågt transferrin och högt ferritin. Andra nya markörer för inflammation som plasma N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolin, prokalcitonin, fetuin och neopterin har också studerats.

Den verkliga förekomsten av Eprex®-resistens är inte känd i Kanada. Det uppskattas till cirka 10 % baserat på de tidiga behandlingsförsöken med Eprex®. Canadian Nephrology Practice Patterns Study (CNPPS), som samlade in data om en stor delmängd av kanadensiska dialyspatienter från 1995 till 1998 ger ytterligare uppskattningar. Flera författare har analyserat CNPPS-data och tillämpat Eprex®-resistensmått på denna studiepopulation. Med användning av dosgränsen på >200 enheter/kg/vecka av Eprex® fann författarna att prevalensen av Eprex®-resistens var 15,7 % för patienter med hemodialys (HD) och 5,5 % för patienter med peritonealdialys (PD). Ytterligare analys med Eprex®/Hct-måttet visade en signifikant negativ korrelation mellan Eprex®/Hct och serumalbumin hos både HD- och PD-patienter. Body mass index (BMI) var också positivt korrelerad med Eprex®/Hct i båda grupperna. Denna studie fann också att när dosgränsen på >200 enheter/kg/vecka användes som ett mått på exogen erytropoietinresistens, använde 15 % av HD-patienterna över denna cut-off-punkt 34 % av all Eprex® som administrerades till HD patienter under studieperioden. På samma sätt krävde 5,5 % av Eprex®-resistenta PD-patienter 16,2 % av all Eprex® som gavs till PD-patienter under samma period.

Lite är känt om det optimala sättet att hantera "äkta" erytropoietinresistens eller erytropoietin hyporespons. Traditionellt har nefrologer övervunnit erytropoietinresistens genom att förskriva stora eller eskalerande Eprex®-doser under långa tidsperioder. Det finns minimala data som tyder på det optimala sättet att hantera dessa patienter. Det finns inga publicerade protokoll som har studerat systematiska ökningar eller minskningar av Eprex® hos sådana patienter. Dessutom finns det få studier om säkerheten vid användning av högdos Eprex® under längre tidsperioder. Det är inte känt om det finns ett dostak över vilket Eprex® inte längre är farmakologiskt effektivt hos patienter med "äkta" Eprex®-resistens. Studier av kostnadseffektiviteten av högdos Eprex®-behandling hos Eprex®-resistenta patienter är begränsade.

Patienter med Eprex®-resistens kanske kan behålla sina hemoglobinnivåer med reducerad dos av Eprex®, men bevis för effektiviteten och säkerheten av ett Eprex®-dosreduktionsprotokoll är begränsat till små öppna studier. I motsats till detta är kanske eskalering av Eprex®-doser till en maximal dos långt över det rekommenderade målet för klinisk praxis vad som krävs för att förbättra hemoglobinnivåerna hos dessa patienter.