REPEAT 研究 - 抗促红细胞生成素有效性算法试验

研究原理

慢性肾病 (CKD) 3 至 5 期患者存在促红细胞生成素抵抗（也称为促红细胞生成素低反应性）的许多可治疗原因。 公认的促红细胞生成素抵抗的原因包括缺铁、严重的甲状旁腺功能亢进、慢性感染、维生素缺乏、铝中毒和透析不足。 此外，许多导致慢性炎症状态的疾病也与患有慢性充血性心力衰竭、慢性肝病和许多结缔组织病（包括类风湿性关节炎和系统性狼疮）的非 CKD 患者的促红细胞生成素抵抗有关。

现在公认的是，接受透析的 CKD 5 期患者也可能有发生慢性炎症的风险，导致更严重的综合征，其特征是营养不良和对外源性促红细胞生成素替代疗法的抵抗。 在透析患者中​​观察到的慢性炎症状态的标志物包括低白蛋白血症、升高的 C-反应蛋白 (CRP)、升高的铁蛋白、升高的血清淀粉样蛋白 A 和低转铁蛋白饱和度。 此外，白细胞介素 6 (IL-6)、肿瘤坏死因子 α (TNF-α) 和白细胞介素 1 (IL-1) 等促炎细胞因子已在体内显示可抑制红细胞集落形成单位。 红细胞的寿命也可以通过增加巨噬细胞的清除来缩短，巨噬细胞被炎症信号和免疫球蛋白包被的红细胞激活。

炎症还会在多个层面影响铁代谢。 炎性细胞因子可导致铁和转铁蛋白的血清浓度降低。 转铁蛋白的减少会导致铁通过肠道的吸收减少。 多形核细胞中的乳铁蛋白可以作为具有杀菌活性的铁清除剂。 乳铁蛋白水平已被证明会增加炎症，并能结合大量游离铁，从而降低整体可用性。 功能性缺铁，也是与促红细胞生成素抵抗相关的炎症状态的特征，被定义为尽管铁储存正常或高，但红细胞生成所需的铁利用率低。 功能性缺铁有两种情况：当高剂量的外源性促红细胞生成素刺激红细胞生成并超过输送足够铁的能力时，或者当铁从网状内皮系统向造血细胞的输送受阻时。 这两种机制都可能发生在患有慢性炎症和促红细胞生成素抵抗的患者中。

促红细胞生成素抗性有多种定义。 在分析 Eprex® 使用的研究中，作者使用 >200 单位 Eprex®/kg/周的剂量截止点作为“真正的”促红细胞生成素抵抗或促红细胞生成素抵抗没有明显原因导致 Eprex 不良的合理标志® 响应。 其他作者使用 >300 单位/kg/周的剂量切点来定义促红细胞生成素抵抗。 此外，一种称为 Eprex® 剂量与血细胞比容比 (Eprex®/Hct) 的促红细胞生成素抗性指标在一些研究中被用作连续变量，并且已被证明与促红细胞生成素抗性的某些标志物呈正相关。

已经研究了透析患者促红细胞生成素抵抗的标志物。 先前的研究表明，CRP 水平高于 20mg/L 与透析患者的 Eprex® 耐药性有关。 其他标志物包括低白蛋白、高纤维蛋白原、低转铁蛋白和高铁蛋白。 还研究了其他新的炎症标志物，例如血浆 N-乙酰基-丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸、降钙素原、胎球蛋白和新蝶呤。

Eprex® 耐药性的真实流行率在加拿大尚不清楚。 根据早期的 Eprex® 治疗试验，估计约为 10%。 加拿大肾脏病学实践模式研究 (CNPPS) 收集了 1995 年至 1998 年加拿大大量透析患者的数据，提供了一些进一步的估计。 几位作者分析了 CNPPS 数据并将 Eprex® 耐药性措施应用于该研究人群。 使用 Eprex® >200 单位/公斤/周的剂量截止点，作者发现血液透析 (HD) 患者的 Eprex® 耐药率为 15.7%，腹膜透析 (PD) 患者为 5.5%。 使用 Eprex®/Hct 测量的进一步分析表明，在 HD 和 PD 患者中，Eprex®/Hct 与血清白蛋白之间存在显着的负相关。 两组的体重指数 (BMI) 也与 Eprex®/Hct 呈正相关。 该研究还发现，当使用 >200 单位/公斤/周的剂量截止值作为外源性促红细胞生成素抵抗的量度时，超过该截止点的 HD 患者中有 15% 正在使用 HD 给药的所有 Eprex® 的 34%研究期间的患者。 同样，5.5% 的 Eprex® 耐药 PD 患者需要同期给予 PD 患者的所有 Eprex® 的 16.2%。

关于管理“真正的”促红细胞生成素抵抗或促红细胞生成素低反应性的最佳方法知之甚少。 传统上，肾病学家通过长期大剂量或逐渐增加 Eprex® 剂量来克服促红细胞生成素耐药性。 很少有数据可以建议管理这些患者的最佳方法。 没有已发表的协议研究了此类患者 Eprex® 的系统增加或减少。 此外，关于长时间使用高剂量 Eprex® 的安全性的研究很少。 尚不清楚在具有“真正的”Eprex®耐药性的患者中是否存在超过 Eprex® 不再药理学有效的剂量上限。 对高剂量 Eprex® 治疗对 Eprex® 耐药患者的成本效益的研究是有限的。

对 Eprex® 耐药的患者可能能够通过减少剂量的 Eprex® 来维持其血红蛋白水平，但 Eprex® 剂量减少方案的有效性和安全性的证据仅限于小型开放标签研究。 相比之下，也许将 Eprex® 剂量增加到远高于推荐的临床实践指南目标的最大剂量是改善这些患者血红蛋白水平所需要的。