Estudo REPEAT - Teste de algoritmo de eficácia de resistência à eritropoietina

Justificativa do estudo

Muitas causas tratáveis ​​de resistência à eritropoetina (também conhecida como hiporreatividade à eritropoetina) existem em pacientes com doença renal crônica (DRC) estágios 3 a 5. Causas bem reconhecidas de resistência à eritropoetina incluem deficiência de ferro, hiperparatireoidismo grave, infecção crônica, deficiência de vitaminas, toxicidade de alumínio e baixa adequação da diálise. Além disso, muitas doenças que resultam no estado inflamatório crônico também foram associadas à resistência à eritropoietina em pacientes não-CKD com doenças como insuficiência cardíaca congestiva crônica, doença hepática crônica e muitas doenças do tecido conjuntivo, incluindo artrite reumatóide e lúpus sistêmico.

Agora é bem reconhecido que pacientes com DRC em estágio 5 recebendo diálise também podem estar em risco de desenvolver inflamação crônica, resultando em uma síndrome mais grave caracterizada por desnutrição e resistência à terapia de reposição de eritropoetina exógena. Marcadores de um estado inflamatório crônico que são observados em pacientes em diálise incluem hipoalbuminemia, proteína C-reativa elevada (CRP), ferritina elevada, amiloide A sérica aumentada e baixa saturação de transferrina. Além disso, citocinas pró-inflamatórias, como interleucina 6 (IL-6), fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) e interleucina 1 (IL-1), mostraram in vivo suprimir unidades formadoras de colônias eritroides. A vida útil dos eritrócitos também pode ser encurtada através do aumento da depuração por macrófagos que são ativados por sinais inflamatórios e eritrócitos revestidos de imunoglobulina.

A inflamação também afeta o metabolismo do ferro em muitos níveis. As citocinas inflamatórias podem levar a concentrações séricas reduzidas de ferro e transferrina. A redução da transferrina leva então à diminuição da absorção de ferro através do intestino. A lactoferrina em células polimorfonucleares pode atuar como um eliminador de ferro com atividade bactericida. Os níveis de lactoferrina demonstraram aumentar na inflamação e podem ligar grandes quantidades de ferro livre, reduzindo assim a disponibilidade geral. A deficiência funcional de ferro, que também é uma característica do estado inflamatório associado à resistência à eritropoietina, é definida como baixa disponibilidade de ferro para a eritropoiese, apesar dos estoques normais ou altos de ferro. A deficiência de ferro funcional pode ocorrer de duas maneiras; quando altas doses de eritropoetina exógena estimulam a eritropoiese e excedem a capacidade de fornecer ferro adequado ou, alternativamente, quando a liberação de ferro do sistema reticuloendotelial para as células hematopoiéticas é bloqueada. Ambos os mecanismos podem ocorrer em pacientes com inflamação crônica e resistência à eritropoietina.

A resistência à eritropoietina foi definida de várias maneiras. Em estudos que analisaram o uso de Eprex®, os autores utilizaram um ponto de corte de dose de >200 unidades de Eprex®/kg/semana como um marcador razoável de resistência 'verdadeira' à eritropoetina, ou resistência à eritropoietina ocorrendo sem causa óbvia, contribuindo para um mau desempenho do Eprex ® resposta. Outros autores usaram o ponto de corte de dose >300unidades/kg/semana para definir a resistência à eritropoetina. Além disso, uma medida de resistência à eritropoetina chamada proporção de dose de Eprex® para hematócrito (Eprex®/Hct) foi usada como uma variável contínua em alguns estudos e demonstrou estar positivamente correlacionada com certos marcadores de resistência à eritropoietina.

Foram estudados marcadores de resistência à eritropoetina em pacientes em diálise. Estudos anteriores mostraram que níveis de PCR superiores a 20mg/L estão associados à resistência ao Eprex® em pacientes em diálise. Outros marcadores incluem albumina baixa, fibrinogênio alto, transferrina baixa e ferritina alta. Outros novos marcadores de inflamação, como plasma N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina, procalcitonina, fetuína e neopterina também foram estudados.

A verdadeira prevalência da resistência ao Eprex® não é conhecida no Canadá. Estima-se que seja de aproximadamente 10% com base nos primeiros ensaios de terapia com Eprex®. O Canadian Nephrology Practice Patterns Study (CNPPS), que coletou dados de um grande subconjunto de pacientes canadenses em diálise de 1995 a 1998, fornece algumas estimativas adicionais. Vários autores analisaram os dados do CNPPS e aplicaram medidas de resistência ao Eprex® nesta população de estudo. Usando o ponto de corte de dose de >200 unidades/kg/semana de Eprex®, os autores descobriram que a prevalência de resistência ao Eprex® foi de 15,7% para pacientes em hemodiálise (HD) e 5,5% para pacientes em diálise peritoneal (DP). Análises posteriores usando a medida Eprex®/Hct mostraram uma correlação negativa significativa entre Eprex®/Hct e a albumina sérica em pacientes em HD e DP. O índice de massa corporal (IMC) também foi positivamente correlacionado com Eprex®/Hct em ambos os grupos. Este estudo também descobriu que quando o corte de dose de > 200 unidades/kg/semana foi utilizado como uma medida de resistência exógena à eritropoietina, 15% dos pacientes em HD acima desse ponto de corte estavam utilizando 34% de todo o Eprex® administrado para HD pacientes no período do estudo. Da mesma forma, 5,5% dos pacientes com DP resistentes ao Eprex® necessitaram de 16,2% de todo o Eprex® administrado a pacientes com DP durante o mesmo período.

Pouco se sabe sobre a maneira ideal de gerenciar a resistência 'verdadeira' à eritropoetina ou a hiporreatividade à eritropoietina. Tradicionalmente, os nefrologistas superaram a resistência à eritropoetina prescrevendo doses grandes ou crescentes de Eprex® por períodos prolongados de tempo. Há dados mínimos que sugerem a maneira ideal de lidar com esses pacientes. Não há protocolos publicados que tenham estudado aumentos ou reduções sistemáticas de Eprex® em tais pacientes. Além disso, existem poucos estudos sobre a segurança do uso de altas doses de Eprex® por períodos prolongados. Não se sabe se existe um teto de dose além do qual o Eprex® não é mais farmacologicamente eficaz em pacientes com resistência 'verdadeira' ao Eprex®. Estudos sobre a relação custo-eficácia da terapia de alta dose de Eprex® em pacientes resistentes a Eprex® são limitados.

Os pacientes com resistência ao Eprex® podem manter seus níveis de hemoglobina com uma dose reduzida de Eprex®, mas as evidências da eficácia e segurança de um protocolo de redução de dose de Eprex® são limitadas a pequenos estudos abertos. Por outro lado, talvez aumentar as doses de Eprex® até uma dose máxima bem acima da meta da diretriz de prática clínica recomendada seja o que é necessário para melhorar os níveis de hemoglobina nesses pacientes.