REPEAT Study - Resistance to ErythroPoietin Effectiveness Algorithm Trial

Tutkimuksen perustelut

Monia hoidettavia syitä erytropoietiiniresistenssiin (tunnetaan myös nimellä erytropoietiinin vajaaherkkyys) on potilailla, joilla on kroonisen munuaissairauden (CKD) vaiheet 3–5. Hyvin tunnettuja erytropoietiiniresistenssin syitä ovat raudanpuute, vaikea hyperparatyreoosi, krooninen infektio, vitamiinin puutos, alumiinitoksisuus ja huono dialyysin riittävyys. Lisäksi monet sairaudet, jotka johtavat krooniseen tulehdustilaan, on myös liitetty erytropoietiiniresistenssiin ei-CKD-potilailla, joilla on sairauksia, kuten krooninen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, krooninen maksasairaus ja monet sidekudossairaudet, mukaan lukien nivelreuma ja systeeminen lupus.

Nyt tiedetään hyvin, että dialyysihoitoa saavilla CKD-vaiheen 5 potilailla saattaa myös olla riski kehittää krooninen tulehdus, joka johtaa vakavampaan oireyhtymään, jolle on tunnusomaista aliravitsemus ja vastustuskyky eksogeeniselle erytropoietiinikorvaushoidolle. Dialyysipotilailla havaittuja kroonisen tulehdustilan markkereita ovat hypoalbuminemia, kohonnut C-reaktiivinen proteiini (CRP), kohonnut ferritiini, kohonnut seerumin amyloidi A ja alhainen transferriinisaturaatio. Lisäksi tulehdusta edistävien sytokiinien, kuten interleukiini 6:n (IL-6), tuumorinekroositekijä alfan (TNF-alfa) ja interleukiini 1:n (IL-1), on osoitettu in vivo suppressoivan erytroidipesäkkeitä muodostavia yksiköitä. Punasolujen elinikää voidaan lyhentää myös lisäämällä tulehdussignaalien ja immunoglobuliinilla päällystettyjen punasolujen aktivoimien makrofagien puhdistumaa.

Tulehdus vaikuttaa myös raudan aineenvaihduntaan monilla tasoilla. Tulehdukselliset sytokiinit voivat vähentää seerumin raudan ja transferriinin pitoisuuksia. Transferriinin väheneminen johtaa sitten heikentyneeseen raudan imeytymiseen suoliston kautta. Laktoferriini polymorfonukleaarisissa soluissa voi toimia raudanpoistoaineena, jolla on bakteereja tappava vaikutus. Laktoferriinitasojen on osoitettu lisäävän tulehdusta ja sitovan suuria määriä vapaata rautaa, mikä vähentää yleistä saatavuutta. Toiminnallinen raudanpuute, joka on myös tyypillistä erytropoietiiniresistenssiin liittyvälle tulehdustilalle, määritellään raudan vähäiseksi saatavuudeksi erytropoieesia varten normaaleista tai korkeista rautavarastoista huolimatta. Toiminnallinen raudanpuute voi ilmetä kahdella tavalla; kun suuret annokset eksogeenistä erytropoietiinia stimuloivat erytropoieesia ja se ylittää kyvyn toimittaa riittävästi rautaa tai vaihtoehtoisesti, kun raudan kulkeutuminen retikuloendoteliaalisesta järjestelmästä hematopoieettisiin soluihin on estetty. Molemmat mekanismit voivat esiintyä potilailla, joilla on krooninen tulehdus ja erytropoietiiniresistenssi.

Erytropoietiiniresistenssi on määritelty useilla tavoilla. Tutkimuksissa, joissa analysoitiin Eprex®-käyttöä, kirjoittajat ovat käyttäneet annoksen raja-arvoa > 200 yksikköä Eprex®/kg/viikko järkevänä merkkinä "todellisesta" erytropoietiiniresistenssistä tai erytropoietiiniresistenssistä, joka ilmenee ilman ilmeistä syytä, joka myötävaikuttaa huonoon Eprexiin. ® vastaus. Muut kirjoittajat ovat käyttäneet annoksen leikkauspistettä >300 yksikköä/kg/viikko erytropoietiiniresistenssin määrittämiseen. Lisäksi erytropoietiiniresistenssin mittaa, jota kutsutaan Eprex®-annoksen hematokriittisuhteeksi (Eprex®/Hct), on käytetty jatkuvana muuttujana joissakin tutkimuksissa, ja sen on osoitettu korreloivan positiivisesti tiettyjen erytropoietiiniresistenssin merkkiaineiden kanssa.

Erytropoietiiniresistenssin markkereita dialyysipotilailla on tutkittu. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että yli 20 mg/l CRP-tasot liittyvät Eprex®-resistenssiin dialyysipotilailla. Muita markkereita ovat alhainen albumiini, korkea fibrinogeeni, alhainen transferriini ja korkea ferritiini. Muita uusia tulehduksen merkkiaineita, kuten plasman N-asetyyli-seryyli-aspartyyli-lysyyliproliini, prokalsitoniini, fetuiini ja neopteriini, on myös tutkittu.

Eprex®-resistenssin todellista esiintyvyyttä ei tunneta Kanadassa. Sen arvioidaan olevan noin 10 % varhaisten Eprex®-hoitokokeiden perusteella. Canadian Nephrology Practice Patterns Study (CNPPS), joka keräsi tietoja suuresta osajoukosta kanadalaisia ​​dialyysipotilaita vuosina 1995–1998, tarjoaa joitain lisäarvioita. Useat kirjoittajat ovat analysoineet CNPPS-tiedot ja soveltaneet Eprex®-resistenssimittauksia tähän tutkimuspopulaatioon. Käyttämällä Eprex®-annoksen raja-arvoa >200 yksikköä/kg/viikko, kirjoittajat havaitsivat, että Eprex®-resistenssin esiintyvyys oli 15,7 % hemodialyysipotilailla (HD) ja 5,5 % peritoneaalidialyysipotilailla (PD). Lisäanalyysi käyttäen Eprex®/Hct-mittausta osoitti merkittävän negatiivisen korrelaation Eprex®/Hct:n ja seerumin albumiinin välillä sekä HD- että PD-potilailla. Myös kehon massaindeksi (BMI) korreloi positiivisesti Eprex®/Hct:n kanssa molemmissa ryhmissä. Tässä tutkimuksessa havaittiin myös, että kun yli 200 yksikköä/kg/viikko annosrajaa käytettiin eksogeenisen erytropoietiiniresistenssin mittana, 15 % tämän raja-arvon yläpuolella olevista HD-potilaista käytti 34 % kaikesta HD:lle annetusta Eprex®-annoksesta. potilaita tutkimusjaksolla. Vastaavasti 5,5 % Eprex®-resistenteistä PD-potilaista tarvitsi 16,2 % kaikista Eprex®-annoksesta, joka annettiin PD-potilaille samana ajanjaksona.

Vain vähän tiedetään optimaalisesta tavasta hallita "todellista" erytropoietiiniresistenssiä tai erytropoietiinin hyporesponsiivisuutta. Perinteisesti nefrologit ovat voittanut erytropoietiiniresistenssin määräämällä suuria tai kasvavia Eprex®-annoksia pitkiä aikoja. On olemassa vain vähän tietoja, jotka viittaavat optimaaliseen tapaan hoitaa näitä potilaita. Ei ole julkaistu protokollia, joissa olisi tutkittu Eprex®:n systemaattista lisäystä tai laskua tällaisilla potilailla. Lisäksi on vain vähän tutkimuksia suurten Eprex®-annosten käytön turvallisuudesta pitkiä aikoja. Ei tiedetä, onko annoskattoa, jonka ylittyessä Eprex® ei enää ole farmakologisesti tehokas, potilailla, joilla on "tosi" Eprex®-resistenssi. Eprex®-resistenttien potilaiden suuriannoksisen Eprex®-hoidon kustannustehokkuutta koskevat tutkimukset ovat rajallisia.

Potilaat, joilla on Eprex®-resistenssi, saattavat pystyä ylläpitämään hemoglobiinitasoaan pienellä Eprex®-annoksella, mutta näyttö Eprex®-annoksen pienennysprotokollan tehokkuudesta ja turvallisuudesta rajoittuu pieniin avoimiin tutkimuksiin. Päinvastoin, ehkä Eprex®-annosten nostaminen enimmäisannokseen, joka ylittää selvästi suositellun kliinisen käytännön ohjetavoitteen, on se, mitä tarvitaan hemoglobiinitason parantamiseksi näillä potilailla.