REPEAT-Studie – Resistenz gegen ErythroPoietin-Wirksamkeitsalgorithmus-Studie

Studienbegründung

Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) in den Stadien 3 bis 5 gibt es viele behandelbare Ursachen für eine Erythropoietin-Resistenz (auch bekannt als Erythropoietin-Hyporeaktivität). Zu den bekannten Ursachen der Erythropoietin-Resistenz gehören Eisenmangel, schwerer Hyperparathyreoidismus, chronische Infektionen, Vitaminmangel, Aluminiumtoxizität und schlechte Dialysefähigkeit. Darüber hinaus wurden viele Krankheiten, die zu einem chronischen Entzündungszustand führen, auch mit Erythropoietin-Resistenz bei Nicht-CKD-Patienten mit Krankheiten wie chronischer dekompensierter Herzinsuffizienz, chronischer Lebererkrankung und vielen Bindegewebserkrankungen, einschließlich rheumatoider Arthritis und systemischem Lupus, in Verbindung gebracht.

Es ist mittlerweile allgemein anerkannt, dass dialysepflichtige Patienten im CKD-Stadium 5 ebenfalls einem Risiko ausgesetzt sein können, eine chronische Entzündung zu entwickeln, die zu einem schwereren Syndrom führt, das durch Unterernährung und Resistenz gegen eine exogene Erythropoietin-Ersatztherapie gekennzeichnet ist. Marker eines chronischen Entzündungszustands, die bei Dialysepatienten beobachtet werden, umfassen Hypoalbuminämie, erhöhtes C-reaktives Protein (CRP), erhöhtes Ferritin, erhöhtes Serum-Amyloid A und niedrige Transferrinsättigung. Darüber hinaus wurde in vivo gezeigt, dass entzündungsfördernde Zytokine wie Interleukin 6 (IL-6), Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha) und Interleukin 1 (IL-1) erythroide koloniebildende Einheiten unterdrücken. Die Lebensdauer der Erythrozyten kann auch durch eine erhöhte Clearance durch Makrophagen verkürzt werden, die durch Entzündungssignale und mit Immunglobulin beschichtete Erythrozyten aktiviert werden.

Entzündungen beeinflussen auch den Eisenstoffwechsel auf vielen Ebenen. Entzündliche Zytokine können zu verringerten Serumkonzentrationen von Eisen und Transferrin führen. Eine Reduzierung des Transferrins führt dann zu einer verminderten Eisenaufnahme über den Darm. Lactoferrin in polymorphkernigen Zellen kann als Eisenfänger mit bakterizider Aktivität wirken. Es hat sich gezeigt, dass der Lactoferrinspiegel bei Entzündungen ansteigt und große Mengen an freiem Eisen binden kann, wodurch die Gesamtverfügbarkeit verringert wird. Ein funktioneller Eisenmangel, der auch ein charakteristisches Merkmal des mit einer Erythropoetinresistenz einhergehenden Entzündungszustandes ist, wird als geringe Verfügbarkeit von Eisen für die Erythropoese trotz normaler oder hoher Eisenspeicher definiert. Ein funktioneller Eisenmangel kann auf zwei Arten auftreten; wenn hohe Dosen von exogenem Erythropoetin die Erythropoese stimulieren und die Kapazität zur Abgabe von ausreichend Eisen übersteigt oder alternativ wenn die Abgabe von Eisen aus dem retikuloendothelialen System an hämatopoetische Zellen blockiert ist. Beide Mechanismen können bei Patienten mit chronischer Entzündung und Erythropoetin-Resistenz auftreten.

Erythropoietin-Resistenz wurde auf verschiedene Weise definiert. In Studien, die die Verwendung von Eprex® analysierten, haben die Autoren einen Dosisgrenzwert von >200 Einheiten Eprex®/kg/Woche als vernünftigen Marker für eine „echte“ Erythropoietin-Resistenz oder eine Erythropoietin-Resistenz verwendet, die ohne offensichtliche Ursache auftritt und zu einem schlechten Eprex beiträgt ® Antwort. Andere Autoren haben den Dosisgrenzwert von > 300 Einheiten/kg/Woche verwendet, um die Erythropoetin-Resistenz zu definieren. Darüber hinaus wurde in einigen Studien ein Maß für die Erythropoietin-Resistenz namens Eprex®-Dosis-zu-Hämatokrit-Verhältnis (Eprex®/Hct) als kontinuierliche Variable verwendet, und es wurde gezeigt, dass es mit bestimmten Markern der Erythropoietin-Resistenz positiv korreliert.

Marker für Erythropoetin-Resistenz bei Dialysepatienten wurden untersucht. Frühere Studien haben gezeigt, dass CRP-Spiegel von mehr als 20 mg/l mit Eprex®-Resistenz bei Dialysepatienten assoziiert sind. Andere Marker sind niedriges Albumin, hohes Fibrinogen, niedriges Transferrin und hohes Ferritin. Andere neue Entzündungsmarker wie Plasma-N-Acetyl-Seryl-Aspartyl-Lysyl-Prolin, Procalcitonin, Fetuin und Neopterin wurden ebenfalls untersucht.

Die wahre Prävalenz der Eprex®-Resistenz ist in Kanada nicht bekannt. Basierend auf den frühen Eprex®-Therapiestudien wird sie auf etwa 10 % geschätzt. Die Canadian Nephrology Practice Patterns Study (CNPPS), die von 1995 bis 1998 Daten über eine große Untergruppe kanadischer Dialysepatienten sammelte, liefert einige weitere Schätzungen. Mehrere Autoren haben die CNPPS-Daten analysiert und Eprex®-Resistenzmessungen auf diese Studienpopulation angewendet. Unter Verwendung des Dosisgrenzwertes von >200 Einheiten/kg/Woche von Eprex® stellten die Autoren fest, dass die Prävalenz der Eprex®-Resistenz 15,7 % bei Hämodialyse (HD)-Patienten und 5,5 % bei Peritonealdialyse (PD)-Patienten betrug. Eine weitere Analyse unter Verwendung der Eprex®/Hct-Messung zeigte eine signifikante negative Korrelation zwischen Eprex®/Hct und Serumalbumin sowohl bei HD- als auch bei PD-Patienten. Der Body-Mass-Index (BMI) war in beiden Gruppen ebenfalls positiv mit Eprex®/Hct korreliert. Diese Studie ergab auch, dass, wenn der Dosisgrenzwert von > 200 Einheiten/kg/Woche als Maß für die exogene Erythropoietin-Resistenz verwendet wurde, 15 % der Huntington-Patienten über diesem Grenzwert 34 % des gesamten an der Huntington-Krankheit verabreichten Eprex® verbrauchten Patienten im Studienzeitraum. In ähnlicher Weise benötigten 5,5 % der Eprex®-resistenten PD-Patienten 16,2 % des gesamten Eprex®, das PD-Patienten im gleichen Zeitraum verabreicht wurde.

Es ist wenig über den optimalen Weg bekannt, eine „echte“ Erythropoietin-Resistenz oder eine Erythropoietin-Unterempfindlichkeit zu behandeln. Traditionell haben Nephrologen die Erythropoetin-Resistenz überwunden, indem sie große oder eskalierende Eprex®-Dosen über längere Zeiträume verschrieben haben. Es gibt nur wenige Daten, die den optimalen Weg zur Behandlung dieser Patienten nahe legen. Es gibt keine veröffentlichten Protokolle, die systematische Erhöhungen oder Verringerungen von Eprex® bei solchen Patienten untersucht haben. Darüber hinaus gibt es nur wenige Studien zur Sicherheit der Anwendung von hochdosiertem Eprex® über längere Zeiträume. Es ist nicht bekannt, ob es bei Patienten mit „echter“ Eprex®-Resistenz eine Dosisobergrenze gibt, ab der Eprex® nicht mehr pharmakologisch wirksam ist. Studien zur Kostenwirksamkeit einer hochdosierten Eprex®-Therapie bei Eprex®-resistenten Patienten sind begrenzt.

Patienten mit Eprex®-Resistenz können möglicherweise ihre Hämoglobinwerte bei reduzierter Eprex®-Dosis aufrechterhalten, aber die Evidenz für die Wirksamkeit und Sicherheit eines Protokolls zur Reduzierung der Eprex®-Dosis ist auf kleine offene Studien beschränkt. Im Gegensatz dazu ist vielleicht eine Eskalation der Eprex®-Dosen auf eine Maximaldosis, die weit über dem empfohlenen Ziel der klinischen Praxisleitlinie liegt, erforderlich, um die Hämoglobinwerte bei diesen Patienten zu verbessern.