Estudio REPEAT - Prueba del algoritmo de eficacia de la resistencia a la eritropoyetina

Justificación del estudio

Existen muchas causas tratables de resistencia a la eritropoyetina (también conocida como hiposensibilidad a la eritropoyetina) en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) en estadios 3 a 5. Las causas bien reconocidas de la resistencia a la eritropoyetina incluyen la deficiencia de hierro, el hiperparatiroidismo grave, la infección crónica, la deficiencia de vitaminas, la toxicidad por aluminio y la mala adecuación de la diálisis. Además, muchas enfermedades que dan como resultado el estado inflamatorio crónico también se han asociado con la resistencia a la eritropoyetina en pacientes sin ERC con enfermedades como insuficiencia cardíaca congestiva crónica, enfermedad hepática crónica y muchas enfermedades del tejido conectivo, incluida la artritis reumatoide y el lupus sistémico.

Ahora se reconoce que los pacientes con ERC en etapa 5 que reciben diálisis también pueden estar en riesgo de desarrollar inflamación crónica que resulte en un síndrome más severo caracterizado por desnutrición y resistencia a la terapia de reemplazo de eritropoyetina exógena. Los marcadores de un estado inflamatorio crónico que se observan en pacientes en diálisis incluyen hipoalbuminemia, proteína C reactiva (PCR) elevada, ferritina elevada, amiloide A sérico elevado y saturación de transferrina baja. Además, se ha demostrado in vivo que las citocinas proinflamatorias como la interleucina 6 (IL-6), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) y la interleucina 1 (IL-1) suprimen las unidades formadoras de colonias eritroides. La vida útil de los eritrocitos también se puede acortar mediante una mayor eliminación por macrófagos que son activados por señales inflamatorias y eritrocitos recubiertos de inmunoglobulina.

La inflamación también afecta el metabolismo del hierro en muchos niveles. Las citoquinas inflamatorias pueden conducir a concentraciones séricas reducidas de hierro y transferrina. La reducción de la transferrina conduce a una disminución de la absorción de hierro a través del intestino. La lactoferrina en las células polimorfonucleares puede actuar como eliminador de hierro con actividad bactericida. Se ha demostrado que los niveles de lactoferrina aumentan en la inflamación y pueden unirse a grandes cantidades de hierro libre, lo que reduce la disponibilidad general. La deficiencia funcional de hierro, que también es una característica del estado inflamatorio asociado con la resistencia a la eritropoyetina, se define como una baja disponibilidad de hierro para la eritropoyesis a pesar de que las reservas de hierro sean normales o altas. La deficiencia de hierro funcional puede ocurrir de dos maneras; cuando altas dosis de eritropoyetina exógena estimulan la eritropoyesis y exceden la capacidad de entregar hierro adecuado o, alternativamente, cuando se bloquea la entrega de hierro desde el sistema reticuloendotelial a las células hematopoyéticas. Ambos mecanismos pueden ocurrir en pacientes con inflamación crónica y resistencia a la eritropoyetina.

La resistencia a la eritropoyetina se ha definido de varias maneras. En estudios que analizaron el uso de Eprex®, los autores utilizaron un punto de corte de dosis de >200 unidades de Eprex®/kg/semana como un marcador razonable de resistencia a la eritropoyetina 'verdadera', o resistencia a la eritropoyetina que ocurre sin una causa obvia que contribuya a un resultado deficiente de Eprex®. ® respuesta. Otros autores han utilizado el punto de corte de dosis > 300 unidades/kg/semana para definir la resistencia a la eritropoyetina. Además, una medida de la resistencia a la eritropoyetina denominada relación dosis-hematocrito de Eprex® (Eprex®/Hct) se ha utilizado como variable continua en algunos estudios y se ha demostrado que se correlaciona positivamente con ciertos marcadores de resistencia a la eritropoyetina.

Se han estudiado marcadores de resistencia a la eritropoyetina en pacientes en diálisis. Estudios previos han demostrado que los niveles de PCR superiores a 20 mg/L están asociados con la resistencia a Eprex® en pacientes en diálisis. Otros marcadores incluyen albúmina baja, fibrinógeno alto, transferrina baja y ferritina alta. También se han estudiado otros marcadores novedosos de inflamación, como la N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina plasmática, la procalcitonina, la fetuina y la neopterina.

La verdadera prevalencia de la resistencia a Eprex® no se conoce en Canadá. Se estima que es aproximadamente un 10 % según los primeros ensayos de la terapia Eprex®. El Estudio canadiense de patrones de práctica de nefrología (CNPPS), que recopiló datos sobre un gran subconjunto de pacientes canadienses de diálisis de 1995 a 1998, proporciona algunas estimaciones adicionales. Varios autores han analizado los datos del CNPPS y han aplicado medidas de resistencia de Eprex® a esta población de estudio. Utilizando el punto de corte de la dosis de >200 unidades/kg/semana de Eprex®, los autores encontraron que la prevalencia de resistencia a Eprex® era del 15,7 % para los pacientes en hemodiálisis (HD) y del 5,5 % para los pacientes en diálisis peritoneal (DP). Un análisis posterior con la medida Eprex®/Hct mostró una correlación negativa significativa entre Eprex®/Hct y la albúmina sérica en pacientes con HD y PD. El índice de masa corporal (IMC) también se correlacionó positivamente con Eprex®/Hct en ambos grupos. Este estudio también encontró que cuando se utilizó la dosis de corte de >200 unidades/kg/semana como medida de la resistencia a la eritropoyetina exógena, el 15 % de los pacientes en HD por encima de este punto de corte estaban utilizando el 34 % de todo el Eprex® administrado a la HD. pacientes en el periodo de estudio. De manera similar, el 5,5 % de los pacientes con EP resistentes a Eprex® requirieron el 16,2 % de todo el Eprex® administrado a los pacientes con EP durante el mismo período.

Se sabe poco sobre la forma óptima de manejar la resistencia a la eritropoyetina "verdadera" o la hiporreactividad a la eritropoyetina. Tradicionalmente, los nefrólogos han superado la resistencia a la eritropoyetina recetando dosis altas o crecientes de Eprex® durante períodos prolongados. Hay datos mínimos que sugieren la forma óptima de manejar a estos pacientes. No existen protocolos publicados que hayan estudiado aumentos o disminuciones sistemáticas de Eprex® en dichos pacientes. Además, existen pocos estudios sobre la seguridad del uso de dosis altas de Eprex® durante períodos prolongados de tiempo. No se sabe si existe un techo de dosis más allá del cual Eprex® ya no es farmacológicamente efectivo en pacientes con resistencia 'verdadera' a Eprex®. Los estudios sobre la rentabilidad de la terapia con dosis altas de Eprex® en pacientes resistentes a Eprex® son limitados.

Los pacientes con resistencia a Eprex® pueden mantener sus niveles de hemoglobina con dosis reducidas de Eprex®, pero la evidencia de la eficacia y seguridad de un protocolo de reducción de dosis de Eprex® se limita a pequeños estudios abiertos. Por el contrario, tal vez lo que se requiere para mejorar los niveles de hemoglobina en estos pacientes es aumentar las dosis de Eprex® a una dosis máxima muy por encima del objetivo recomendado por las guías de práctica clínica.