Étude REPEAT - Essai d'algorithme d'efficacité de la résistance à l'érythropoiétine

Justification de l'étude

De nombreuses causes traitables de résistance à l'érythropoïétine (également connue sous le nom d'hyporéactivité à l'érythropoïétine) existent chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (IRC) aux stades 3 à 5 . Les causes bien connues de la résistance à l'érythropoïétine comprennent la carence en fer, l'hyperparathyroïdie sévère, l'infection chronique, la carence en vitamines, la toxicité de l'aluminium et une mauvaise adéquation de la dialyse. En outre, de nombreuses maladies entraînant un état inflammatoire chronique ont également été associées à la résistance à l'érythropoïétine chez les patients non IRC atteints de maladies telles que l'insuffisance cardiaque congestive chronique, les maladies chroniques du foie et de nombreuses maladies du tissu conjonctif, notamment la polyarthrite rhumatoïde et le lupus systémique.

Il est maintenant bien reconnu que les patients CKD de stade 5 sous dialyse peuvent également être à risque de développer une inflammation chronique entraînant un syndrome plus sévère caractérisé par la malnutrition et la résistance à la thérapie de remplacement de l'érythropoïétine exogène. Les marqueurs d'un état inflammatoire chronique observés chez les patients dialysés comprennent l'hypoalbuminémie, une élévation de la protéine C-réactive (CRP), une élévation de la ferritine, une augmentation de l'amyloïde A sérique et une faible saturation de la transferrine. De plus, il a été démontré in vivo que les cytokines pro-inflammatoires telles que l'interleukine 6 (IL-6), le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-alpha) et l'interleukine 1 (IL-1) suppriment les unités formant des colonies érythroïdes. La durée de vie des érythrocytes peut également être raccourcie par une clairance accrue par les macrophages qui sont activés par des signaux inflammatoires et des érythrocytes recouverts d'immunoglobulines.

L'inflammation affecte également le métabolisme du fer à plusieurs niveaux. Les cytokines inflammatoires peuvent entraîner une réduction des concentrations sériques de fer et de transferrine. La réduction de la transferrine entraîne alors une diminution de l'absorption du fer via l'intestin. La lactoferrine dans les cellules polymorphonucléaires peut agir comme un piégeur de fer avec une activité bactéricide. Il a été démontré que les niveaux de lactoferrine augmentent dans l'inflammation et peuvent lier de grandes quantités de fer libre, réduisant ainsi la disponibilité globale. La carence fonctionnelle en fer, qui est également une caractéristique de l'état inflammatoire associé à la résistance à l'érythropoïétine, est définie comme une faible disponibilité du fer pour l'érythropoïèse malgré des réserves en fer normales ou élevées. La carence fonctionnelle en fer peut se produire de deux manières; lorsque de fortes doses d'érythropoïétine exogène stimulent l'érythropoïèse et qu'elle dépasse la capacité de délivrer le fer adéquat ou alternativement, lorsque l'apport de fer du système réticulo-endothélial aux cellules hématopoïétiques est bloqué. Les deux mécanismes peuvent survenir chez les patients présentant une inflammation chronique et une résistance à l'érythropoïétine.

La résistance à l'érythropoïétine a été définie de plusieurs manières. Dans les études qui ont analysé l'utilisation d'Eprex®, les auteurs ont utilisé un seuil de dose de > 200 unités d'Eprex®/kg/semaine comme marqueur raisonnable de la « véritable » résistance à l'érythropoïétine, ou de la résistance à l'érythropoïétine survenant sans cause évidente contribuant à un mauvais Eprex ® réponse. D'autres auteurs ont utilisé le seuil de dose de > 300 unités/kg/semaine pour définir la résistance à l'érythropoïétine. De plus, une mesure de la résistance à l'érythropoïétine appelée rapport dose d'Eprex® sur hématocrite (Eprex®/Hct) a été utilisée comme variable continue dans certaines études et s'est avérée positivement corrélée avec certains marqueurs de résistance à l'érythropoïétine.

Les marqueurs de résistance à l'érythropoïétine chez les patients dialysés ont été étudiés. Des études antérieures ont montré que des taux de CRP supérieurs à 20 mg/L sont associés à la résistance à l'Eprex® chez les patients dialysés. D'autres marqueurs comprennent un faible taux d'albumine, un taux élevé de fibrinogène, un faible taux de transferrine et un taux élevé de ferritine. D'autres nouveaux marqueurs de l'inflammation tels que la N-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline plasmatique, la procalcitonine, la fétuine et la néoptérine ont également été étudiés.

La véritable prévalence de la résistance à Eprex® n'est pas connue au Canada. Il est estimé à environ 10 % sur la base des premiers essais thérapeutiques Eprex®. L'Étude sur les modèles de pratique de la néphrologie au Canada (EPSPC), qui a recueilli des données sur un vaste sous-ensemble de patients dialysés au Canada de 1995 à 1998, fournit d'autres estimations. Plusieurs auteurs ont analysé les données du CNPPS et appliqué les mesures de résistance Eprex® à cette population d'étude. En utilisant le seuil de dose de > 200 unités/kg/semaine d'Eprex®, les auteurs ont constaté que la prévalence de la résistance à Eprex® était de 15,7 % pour les patients sous hémodialyse (HD) et de 5,5 % pour les patients sous dialyse péritonéale (PD). Une analyse plus approfondie utilisant la mesure Eprex®/Hct a montré une corrélation négative significative entre Eprex®/Hct et l'albumine sérique chez les patients HD et PD. L'indice de masse corporelle (IMC) était également corrélé positivement avec Eprex®/Hct dans les deux groupes. Cette étude a également révélé que lorsque la dose seuil de > 200 unités/kg/semaine était utilisée comme mesure de la résistance exogène à l'érythropoïétine, 15 % des patients MH au-dessus de ce seuil utilisaient 34 % de tous les Eprex® administrés en MH. patients pendant la période d'étude. De même, 5,5 % des patients parkinsoniens résistants à Eprex® ont eu besoin de 16,2 % de tout l'Eprex® administré aux patients parkinsoniens au cours de la même période.

On sait peu de choses sur la manière optimale de gérer la "véritable" résistance à l'érythropoïétine ou l'hyporéactivité à l'érythropoïétine. Traditionnellement, les néphrologues ont surmonté la résistance à l'érythropoïétine en prescrivant des doses importantes ou croissantes d'Eprex® sur des périodes prolongées. Il existe peu de données qui suggèrent la meilleure façon de gérer ces patients. Aucun protocole publié n'a étudié les augmentations ou les diminutions systématiques d'Eprex® chez ces patients. De plus, il existe peu d'études sur la sécurité de l'utilisation d'Eprex® à forte dose sur des périodes prolongées. On ne sait pas s'il existe un plafond de dose au-delà duquel Eprex® n'est plus efficace sur le plan pharmacologique chez les patients présentant une « véritable » résistance à Eprex®. Les études sur le rapport coût-efficacité de la thérapie Eprex® à forte dose chez les patients résistants à Eprex® sont limitées.

Les patients résistants à Eprex® peuvent être en mesure de maintenir leur taux d'hémoglobine avec une dose réduite d'Eprex®, mais les preuves de l'efficacité et de l'innocuité d'un protocole de réduction de dose d'Eprex® sont limitées à de petites études ouvertes. À l'opposé, il est peut-être nécessaire d'augmenter les doses d'Eprex® jusqu'à une dose maximale bien au-dessus de l'objectif des lignes directrices de pratique clinique recommandée pour améliorer les taux d'hémoglobine chez ces patients.