Studio REPEAT - Prova dell'algoritmo di efficacia della resistenza all'eritropoietina

Razionale dello studio

Esistono molte cause trattabili di resistenza all'eritropoietina (nota anche come ipo-reattività dell'eritropoietina) nei pazienti con malattia renale cronica (CKD) in stadio da 3 a 5 . Cause ben note di resistenza all'eritropoietina includono carenza di ferro, grave iperparatiroidismo, infezione cronica, carenza vitaminica, tossicità da alluminio e scarsa adeguatezza della dialisi. Inoltre, molte malattie che determinano lo stato infiammatorio cronico sono state anche associate alla resistenza all'eritropoietina in pazienti non affetti da malattia renale cronica con malattie come insufficienza cardiaca congestizia cronica, malattia epatica cronica e molte malattie del tessuto connettivo tra cui l'artrite reumatoide e il lupus sistemico.

È ormai ben noto che i pazienti con CKD allo stadio 5 sottoposti a dialisi possono anche essere a rischio di sviluppare un'infiammazione cronica con conseguente sindrome più grave caratterizzata da malnutrizione e resistenza alla terapia sostitutiva esogena con eritropoietina. I marcatori di uno stato infiammatorio cronico che si osservano nei pazienti in dialisi includono ipoalbuminemia, elevata proteina C-reattiva (CRP), elevata ferritina, aumento dell'amiloide A sierica e bassa saturazione della transferrina. Inoltre, le citochine pro-infiammatorie come l'interleuchina 6 (IL-6), il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-alfa) e l'interleuchina 1 (IL-1) hanno dimostrato in vivo di sopprimere le unità formanti colonie eritroidi. La durata della vita degli eritrociti può anche essere ridotta attraverso una maggiore clearance da parte dei macrofagi che vengono attivati ​​da segnali infiammatori ed eritrociti rivestiti di immunoglobuline.

L'infiammazione colpisce anche il metabolismo del ferro a molti livelli. Le citochine infiammatorie possono portare a concentrazioni sieriche ridotte di ferro e transferrina. La riduzione della transferrina porta quindi a un ridotto assorbimento del ferro attraverso l'intestino. La lattoferrina nelle cellule polimorfonucleate può agire come scavenger di ferro con attività battericida. È stato dimostrato che i livelli di lattoferrina aumentano nell'infiammazione e possono legare grandi quantità di ferro libero, riducendo così la disponibilità complessiva. La carenza funzionale di ferro, che è anche una caratteristica dello stato infiammatorio associato alla resistenza all'eritropoietina, è definita come una bassa disponibilità di ferro per l'eritropoiesi nonostante riserve di ferro normali o elevate. La carenza funzionale di ferro può verificarsi in due modi; quando alte dosi di eritropoietina esogena stimolano l'eritropoiesi e supera la capacità di fornire ferro adeguato o, in alternativa, quando la consegna di ferro dal sistema reticoloendoteliale alle cellule ematopoietiche è bloccata. Entrambi i meccanismi possono verificarsi in pazienti con infiammazione cronica e resistenza all'eritropoietina.

La resistenza all'eritropoietina è stata definita in diversi modi. Negli studi che hanno analizzato l'uso di Eprex®, gli autori hanno utilizzato un punto limite della dose di >200 unità di Eprex®/kg/settimana come un indicatore ragionevole della "vera" resistenza all'eritropoietina, o resistenza all'eritropoietina che si verifica senza una causa evidente che contribuisce a una scarsa Eprex ® risposta. Altri autori hanno utilizzato il punto di riduzione della dose di >300 unità/kg/settimana per definire la resistenza all'eritropoietina. Inoltre, una misura della resistenza all'eritropoietina chiamata rapporto dose/ematocrito di Eprex® (Eprex®/Hct) è stata utilizzata come variabile continua in alcuni studi e ha dimostrato di essere positivamente correlata con alcuni marcatori di resistenza all'eritropoietina.

Sono stati studiati i marcatori di resistenza all'eritropoietina nei pazienti in dialisi. Precedenti studi hanno dimostrato che livelli di PCR superiori a 20 mg/L sono associati alla resistenza a Eprex® nei pazienti in dialisi. Altri marcatori includono bassa albumina, alto fibrinogeno, bassa transferrina e alta ferritina. Sono stati studiati anche altri nuovi marcatori di infiammazione come N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina plasmatica, procalcitonina, fetuina e neopterina.

La vera prevalenza della resistenza Eprex® non è nota in Canada. Si stima che sia di circa il 10% in base ai primi studi sulla terapia con Eprex®. Il Canadian Nephrology Practice Patterns Study (CNPPS), che ha raccolto dati su un ampio sottogruppo di pazienti in dialisi canadesi dal 1995 al 1998, fornisce alcune ulteriori stime. Diversi autori hanno analizzato i dati CNPPS e applicato misure di resistenza Eprex® a questa popolazione di studio. Usando il punto limite della dose di >200 unità/kg/settimana di Eprex®, gli autori hanno scoperto che la prevalenza della resistenza a Eprex® era del 15,7% per i pazienti in emodialisi (HD) e del 5,5% per i pazienti in dialisi peritoneale (PD). Un'ulteriore analisi utilizzando la misura Eprex®/Hct ha mostrato una significativa correlazione negativa tra Eprex®/Hct e l'albumina sierica sia nei pazienti HD che in quelli PD. Anche l'indice di massa corporea (BMI) è stato correlato positivamente con Eprex®/Hct in entrambi i gruppi. Questo studio ha anche rilevato che quando il limite di dose di >200 unità/kg/settimana è stato utilizzato come misura della resistenza esogena all'eritropoietina, il 15% dei pazienti HD al di sopra di questo punto limite utilizzava il 34% di tutto l'Eprex® somministrato a HD pazienti nel periodo di studio. Allo stesso modo, il 5,5% dei pazienti PD resistenti a Eprex® ha richiesto il 16,2% di tutto l'Eprex® somministrato a pazienti PD durante lo stesso periodo.

Poco si sa sul modo ottimale per gestire la "vera" resistenza all'eritropoietina o l'ipo-reattività dell'eritropoietina. Tradizionalmente, i nefrologi hanno superato la resistenza all'eritropoietina prescrivendo dosi elevate o crescenti di Eprex® per periodi di tempo prolungati. Ci sono dati minimi che suggeriscono il modo ottimale per gestire questi pazienti. Non ci sono protocolli pubblicati che abbiano studiato aumenti o diminuzioni sistematiche di Eprex® in tali pazienti. Inoltre, ci sono pochi studi sulla sicurezza dell'uso di alte dosi di Eprex® per periodi di tempo prolungati. Non è noto se esista un limite di dose oltre il quale Eprex® non è più farmacologicamente efficace nei pazienti con "vera" resistenza a Eprex®. Gli studi sull'efficacia in termini di costi della terapia con Eprex® ad alte dosi nei pazienti resistenti a Eprex® sono limitati.

I pazienti con resistenza a Eprex® possono essere in grado di mantenere i propri livelli di emoglobina con una dose ridotta di Eprex®, ma le prove dell'efficacia e della sicurezza di un protocollo di riduzione della dose di Eprex® sono limitate a piccoli studi in aperto. Al contrario, forse aumentare le dosi di Eprex® fino a una dose massima ben al di sopra dell'obiettivo raccomandato dalle linee guida per la pratica clinica è ciò che è necessario per migliorare i livelli di emoglobina in questi pazienti.