Исследование REPEAT - Испытание алгоритма эффективности устойчивости к эритропоэтину

Обоснование исследования

Многие поддающиеся лечению причины резистентности к эритропоэтину (также известной как гипореактивность к эритропоэтину) существуют у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) 3-5 стадии. Хорошо известные причины резистентности к эритропоэтину включают дефицит железа, тяжелый гиперпаратиреоз, хроническую инфекцию, дефицит витаминов, токсичность алюминия и плохую адекватность диализа. Кроме того, многие заболевания, приводящие к хроническому воспалительному состоянию, также связаны с резистентностью к эритропоэтину у пациентов без ХЗП с такими заболеваниями, как хроническая застойная сердечная недостаточность, хроническое заболевание печени и многие заболевания соединительной ткани, включая ревматоидный артрит и системную волчанку.

В настоящее время хорошо известно, что пациенты с ХБП 5 стадии, получающие диализ, также могут подвергаться риску развития хронического воспаления, приводящего к более тяжелому синдрому, характеризующемуся недостаточностью питания и резистентностью к экзогенной заместительной терапии эритропоэтином. Маркеры хронического воспалительного состояния, наблюдаемые у диализных пациентов, включают гипоальбуминемию, повышенный уровень С-реактивного белка (СРБ), повышенный уровень ферритина, повышенный уровень амилоида А в сыворотке и низкую насыщенность трансферрина. Кроме того, in vivo было показано, что провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин 6 (ИЛ-6), фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) и интерлейкин 1 (ИЛ-1), подавляют эритроидные колониеобразующие единицы. Продолжительность жизни эритроцитов также может быть сокращена за счет увеличения клиренса макрофагов, которые активируются воспалительными сигналами, и эритроцитов, покрытых иммуноглобулином.

Воспаление также влияет на метаболизм железа на многих уровнях. Воспалительные цитокины могут приводить к снижению концентрации железа и трансферрина в сыворотке крови. Затем снижение трансферрина приводит к снижению всасывания железа через кишечник. Лактоферрин в полиморфноядерных клетках может действовать как поглотитель железа с бактерицидной активностью. Было показано, что уровни лактоферрина увеличиваются при воспалении и могут связывать большое количество свободного железа, тем самым снижая общую доступность. Функциональный дефицит железа, который также характерен для воспалительного состояния, связанного с резистентностью к эритропоэтину, определяется как низкая доступность железа для эритропоэза, несмотря на нормальные или высокие запасы железа. Функциональный дефицит железа может возникать двумя путями; когда высокие дозы экзогенного эритропоэтина стимулируют эритропоэз и он превышает способность доставки адекватного количества железа или, альтернативно, когда блокируется доставка железа из ретикулоэндотелиальной системы в гемопоэтические клетки. Оба механизма могут возникать у пациентов с хроническим воспалением и резистентностью к эритропоэтину.

Резистентность к эритропоэтину определяют несколькими способами. В исследованиях, в которых анализировалось использование Эпрекса®, авторы использовали точку отсечения дозы >200 ЕД Эпрекса®/кг/неделю в качестве разумного маркера «истинной» резистентности к эритропоэтину или резистентности к эритропоэтину, возникающей без очевидной причины, способствующей плохой эффективности Эпрекса. ® ответ. Другие авторы использовали предельную дозу >300 ЕД/кг/неделю для определения резистентности к эритропоэтину. Кроме того, показатель резистентности к эритропоэтину, называемый отношением дозы Эпрекса® к гематокриту (Эпрекс®/Hct), использовался в качестве непрерывной переменной в некоторых исследованиях, и было показано, что он положительно коррелирует с определенными маркерами резистентности к эритропоэтину.

Изучены маркеры резистентности к эритропоэтину у диализных больных. Предыдущие исследования показали, что уровни СРБ выше 20 мг/л связаны с резистентностью к Эпрексу® у диализных пациентов. Другие маркеры включают низкий уровень альбумина, высокий уровень фибриногена, низкий уровень трансферрина и высокий уровень ферритина. Также были изучены другие новые маркеры воспаления, такие как N-ацетил-серил-аспартил-лизил-пролин плазмы, прокальцитонин, фетуин и неоптерин.

Истинная распространенность резистентности к Эпрексу® в Канаде неизвестна. На основании ранних испытаний терапии препаратом Эпрекс® он оценивается примерно в 10%. Канадское исследование моделей нефрологической практики (CNPPS), в ходе которого были собраны данные о большой подгруппе канадских диализных пациентов с 1995 по 1998 год, дает некоторые дополнительные оценки. Несколько авторов проанализировали данные CNPPS и применили показатели резистентности к Эпрексу® в этой исследуемой популяции. Используя точку отсечения дозы >200 ЕД/кг/неделю Эпрекса®, авторы обнаружили, что распространенность резистентности к Эпрексу® составила 15,7% у пациентов, находящихся на гемодиализе (ГД), и 5,5% у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе (ПД). Дальнейший анализ с использованием показателя Eprex®/Hct показал значительную отрицательную корреляцию между Eprex®/Hct и сывороточным альбумином как у пациентов с ГБ, так и у пациентов с БП. Индекс массы тела (ИМТ) также положительно коррелировал с Eprex®/Hct в обеих группах. Это исследование также показало, что, когда в качестве меры экзогенной резистентности к эритропоэтину использовалась пороговая доза >200 ЕД/кг/нед, 15% пациентов с ГД выше этой пороговой точки использовали 34% всей дозы препарата Эпрекс®, вводившегося при ГД. пациентов в период исследования. Точно так же 5,5% пациентов с резистентностью к препарату Эпрекс® на БП нуждались в 16,2% всего препарата Эпрекс®, назначаемого пациентам с БП в течение того же периода.

Мало что известно об оптимальном способе лечения «истинной» резистентности к эритропоэтину или гипочувствительности к эритропоэтину. Традиционно нефрологи преодолевали резистентность к эритропоэтину, назначая большие или возрастающие дозы Эпрекса® в течение длительных периодов времени. Существует минимум данных, которые предлагают оптимальный способ ведения этих пациентов. Нет опубликованных протоколов, в которых изучалось бы систематическое повышение или снижение уровня Эпрекса® у таких пациентов. Кроме того, имеется несколько исследований безопасности применения высоких доз препарата Эпрекс® в течение длительного периода времени. Неизвестно, существует ли потолок дозы, выше которого Эпрекс® не является фармакологически эффективным, у пациентов с «истинной» резистентностью к Эпрексу®. Исследования экономической эффективности терапии высокими дозами Эпрекса® у резистентных к Эпрексу пациентов ограничены.

Пациенты с резистентностью к Эпрексу® могут поддерживать уровень гемоглобина на сниженной дозе Эпрекса®, но доказательства эффективности и безопасности протокола снижения дозы Эпрекса® ограничены небольшими открытыми исследованиями. В отличие от этого, возможно, увеличение дозы Эпрекса® до максимальной дозы, значительно превышающей рекомендованную цель клинической практики, является тем, что требуется для улучшения уровня гемоглобина у этих пациентов.