REPEAT 연구 - ErythroPoietin 유효성 알고리즘 시험에 대한 내성

연구 근거

에리스로포이에틴 저항성(에리스로포이에틴 저반응성이라고도 함)의 많은 치료 가능한 원인이 만성 신장 질환(CKD) 3~5기 환자에게 존재합니다. 에리스로포이에틴 저항성의 잘 알려진 원인으로는 철분 결핍, 심각한 부갑상선기능항진증, 만성 감염, 비타민 결핍, 알루미늄 독성 및 투석 적정성 부족 등이 있습니다. 또한, 만성 염증 상태를 초래하는 많은 질병은 또한 만성 울혈성 심부전, 만성 간 질환 및 류마티스 관절염 및 전신성 루푸스를 비롯한 많은 결합 조직 질환과 같은 질병이 있는 비CKD 환자의 에리스로포이에틴 저항성과 관련이 있습니다.

투석을 받는 CKD 5기 환자는 영양실조 및 외인성 에리트로포이에틴 대체 요법에 대한 내성을 특징으로 하는 보다 심각한 증후군을 초래하는 만성 염증이 발생할 위험이 있다는 것이 현재 잘 알려져 있습니다. 투석 환자에서 관찰되는 만성 염증 상태의 마커에는 저알부민혈증, 상승된 C-반응성 단백질(CRP), 상승된 페리틴, 증가된 혈청 아밀로이드 A 및 낮은 트랜스페린 포화도가 포함됩니다. 또한, 인터루킨 6(IL-6), 종양 괴사 인자 알파(TNF-알파) 및 인터루킨 1(IL-1)과 같은 전염증성 사이토카인은 생체 내에서 적혈구 콜로니 형성 단위를 억제하는 것으로 나타났습니다. 염증 신호 및 면역글로불린으로 코팅된 적혈구에 의해 활성화되는 대식세포에 의한 제거 증가를 통해 적혈구 수명도 단축될 수 있습니다.

염증은 또한 여러 수준에서 철분 대사에 영향을 미칩니다. 염증성 사이토카인은 철분과 트랜스페린의 혈청 농도를 감소시킬 수 있습니다. 트랜스페린의 감소는 소화관을 통한 철분 흡수 감소로 이어집니다. 다형핵 세포의 락토페린은 살균 활성이 있는 철 제거제 역할을 할 수 있습니다. 락토페린 수치는 염증을 증가시키는 것으로 나타났으며 많은 양의 유리 철과 결합할 수 있으므로 전반적인 이용 가능성이 감소합니다. 에리스로포이에틴 저항과 관련된 염증 상태의 특징이기도 한 기능적 철 결핍은 정상 또는 높은 철 저장량에도 불구하고 적혈구 생성을 위한 철의 낮은 가용성으로 정의됩니다. 기능성 철분 결핍은 두 가지 방식으로 발생할 수 있습니다. 고용량의 외인성 에리스로포이에틴이 적혈구 생성을 자극하여 적절한 철분을 전달하는 능력을 초과하는 경우 또는 세망내피계에서 조혈 세포로의 철 전달이 차단되는 경우. 두 기전 모두 만성 염증 및 에리스로포이에틴 내성이 있는 환자에서 발생할 수 있습니다.

에리스로포이에틴 저항성은 여러 방식으로 정의되었습니다. Eprex® 사용을 분석한 연구에서 저자는 '진정한' 에리스로포이에틴 저항성 또는 불량한 Eprex에 기여하는 명백한 원인 없이 발생하는 에리스로포이에틴 저항성의 합리적인 지표로서 Eprex®/kg/주 >200units의 용량 컷오프 포인트를 활용했습니다. ® 응답. 다른 저자들은 에리스로포이에틴 저항성을 정의하기 위해 >300units /kg/week의 용량 컷 포인트를 사용했습니다. 또한, 헤마토크리트 비율에 대한 Eprex® 용량(Eprex®/Hct)이라고 하는 에리스로포이에틴 저항성의 척도는 일부 연구에서 연속 변수로 사용되었으며 에리스로포이에틴 저항성의 특정 마커와 양의 상관관계가 있는 것으로 나타났습니다.

투석 환자의 에리스로포이에틴 내성 마커가 연구되었습니다. 이전 연구에서는 20mg/L 이상의 CRP 수치가 투석 환자의 Eprex® 내성과 ​​관련이 있는 것으로 나타났습니다. 다른 마커에는 낮은 알부민, 높은 피브리노겐, 낮은 트랜스페린 및 높은 페리틴이 포함됩니다. 혈장 N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline, procalcitonin, fetuin 및 neopterin과 같은 다른 새로운 염증 마커도 연구되었습니다.

Eprex® 내성의 실제 유병률은 캐나다에서 알려져 있지 않습니다. 초기 Eprex® 요법 시험을 기준으로 약 10%로 추정됩니다. 1995년부터 1998년까지 캐나다 투석 환자의 대규모 하위 집합에 대한 데이터를 수집한 CNPPS(Canadian Nephrology Practice Patterns Study)는 몇 가지 추가 추정치를 제공합니다. 여러 저자가 CNPPS 데이터를 분석하고 이 연구 모집단에 Eprex® 저항 측정을 적용했습니다. Eprex®의 >200units/kg/week 용량 차단점을 사용하여 저자는 Eprex® 내성 유병률이 혈액투석(HD) 환자의 경우 15.7%, 복막투석(PD) 환자의 경우 5.5%임을 발견했습니다. Eprex®/Hct 측정을 사용한 추가 분석에서는 HD 및 PD 환자 모두에서 Eprex®/Hct와 혈청 알부민 사이에 상당한 음의 상관관계가 있음을 보여주었습니다. 체질량 지수(BMI)도 두 그룹 모두에서 Eprex®/Hct와 양의 상관관계가 있었습니다. 이 연구는 또한 >200units/kg/week의 용량 컷오프가 외인성 에리스로포이에틴 저항의 척도로서 이용되었을 때, 이 컷오프 포인트 이상의 HD 환자의 15%가 HD에 투여된 모든 Eprex®의 34%를 사용하고 있음을 발견했습니다. 연구 기간에 환자. 유사하게, Eprex® 내성 PD 환자의 5.5%는 같은 기간 동안 PD 환자에게 제공된 모든 Eprex®의 16.2%를 필요로 했습니다.

'진정한' 에리스로포이에틴 저항성 또는 에리스로포이에틴 저반응성을 관리하는 최적의 방법에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 전통적으로 신장병 전문의는 Eprex® 용량을 장기간에 걸쳐 대량으로 처방하거나 증량하여 에리스로포이에틴 내성을 극복했습니다. 이러한 환자를 관리하는 최적의 방법을 제안하는 최소한의 데이터가 있습니다. 그러한 환자에서 Eprex®의 체계적인 증가 또는 감소를 연구한 공개된 프로토콜은 없습니다. 또한 장기간 고용량 Eprex® 사용의 안전성에 대한 연구는 거의 없습니다. Eprex®가 더 이상 약리학적으로 효과적이지 않은 용량 한계가 '진정한' Eprex® 내성 환자에게 존재하는지 여부는 알려져 있지 않습니다. Eprex® 내성 환자에 대한 고용량 Eprex® 요법의 비용 효율성에 대한 연구는 제한적입니다.

Eprex® 내성이 있는 환자는 감소된 용량의 Eprex®에서 헤모글로빈 수치를 유지할 수 있지만 Eprex® 용량 감소 프로토콜의 효능 및 안전성에 대한 증거는 소규모 오픈 라벨 연구로 제한됩니다. 대조적으로, 이러한 환자의 헤모글로빈 수치를 개선하려면 권장되는 임상 진료 가이드라인 목표보다 훨씬 높은 최대 용량까지 Eprex® 용량을 증량하는 것이 필요합니다.