急性骨髄性白血病および骨髄異形成症候群を治療するための L-アスコルビン酸枯渇

悪性細胞の in vitro 増殖が L-アスコルビン酸 (LAA) に完全に依存している可能性があるという独創的な発見は、最初は Sciene に掲載されました。 この発見でマウス形質細胞腫モデルで使用された細胞培養アッセイはコロニー形成に基づいており、正常な骨髄標本から CFU-GM や CFU-G などの正常な造血コロニーを増殖させるために使用されるものと本質的に同じでした。 この同じ培養系を使用したこれらの CFU の成長因子のその後の分析は、最終的に、現在臨床で広く使用されている GM-CSF や G-CSF などのコロニー刺激因子の発見につながりました。 広範な細胞生物学研究によって示されているように、ヒト白血病、特に急性骨髄性白血病 (AML) の細胞コロニーもこの培養系でよく増殖します。 さらに、骨髄異形成症候群 (MDS) 患者の細胞は、そのかなりの割合で AML に進行しており、この培養系では AML 細胞と同様に動作します。 特に、AMLとMDSはどちらも、これらの患者の高い割合で細胞培養培地にLAAを添加することによってコロニーの増殖が増強されるという点で同一である。

このようにして生成された大量の in vitro データは、直接的な臨床関連性との相関関係を含めて、LAA レベルの低下が潜在的に開発され、特定の造血系悪性腫瘍の治療法として利用できる可能性をますます確信させています。 これは、CFU-GMやCFU-Gなどの正常な造血コロニーの増殖がLAAによって決して促進されないという事実を考慮すると、特に魅力的であった。 このような絶対的な選択性は、LAAレベルを低下させる介入による臨床的有害な造血事象の欠如を予測するであろう。 また、AML および MDS 患者からのコロニーの増殖が、LAA の添加により、頻度は低いものの、場合によっては大幅に抑制される可能性があるという一見矛盾したデータもありました。 しかし、その後の詳細な用量反応分析により、低生理学的用量は白血病コロニーの形成を促進し、高薬理学的用量は白血病コロニーの形成を抑制することが明らかになりました。 治療の観点からは、我々はサプリメントよりも枯渇戦略に大きな期待を寄せています。その理由は、1) LAA の添加による白血病抑制は、多くの場合、正常な CFU の軽度の抑制を伴うため、完全に選択的ではありません。 2) LAA の補給はさまざまな固形腫瘍で臨床試験されており、その結果は物議を醸しています。

したがって、私たちのオリジナルのプロトコールは主にLAAレベルの低下を達成するために開発され、その後の経口LAA補給は主に壊血病を予防するために使用され、潜在的な利益のためにのみ二次的に使用されます。 しかし、最初の患者では、LAA枯渇段階と補充段階の両方で抗白血病効果の強い兆候が見られました。 この奨励に基づいて、プロトコールは正式に枯渇と補充を交互に行い、高用量の補充を達成するために LAA の静脈内 (IV) 投与を利用するように修正されました。 その後17人の被験者が治療を受け、LAAレベルの周期的操作の安全性と有効性に関するこの研究は、AMLまたはMDSの難治性および末期患者の高い割合で有益な結果を示した。 さらに、研究室での証拠の増加により、これらの臨床結果の分子的根拠が提供されています。