Wyczerpanie kwasu L-askorbinowego w leczeniu ostrej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych

Przełomowe odkrycie, że wzrost komórek nowotworowych in vitro może być całkowicie zależny od kwasu L-askorbinowego (LAA), zostało pierwotnie opublikowane w czasopiśmie Sciene. Test hodowli komórkowej zastosowany z mysim modelem plazmocytomy w tym odkryciu był oparty na tworzeniu kolonii i był zasadniczo taki sam, jak test stosowany do hodowli normalnych kolonii krwiotwórczych, takich jak CFU-GM i CFU-G, z normalnych próbek szpiku kostnego. Późniejsza analiza czynników wzrostu dla tych CFU przy użyciu tego samego systemu hodowlanego ostatecznie doprowadziła do odkrycia czynników stymulujących kolonie, takich jak GM-CSF i G-CSF, obecnie szeroko stosowanych klinicznie. Białaczka ludzka, szczególnie ostra białaczka szpikowa (AML), kolonie komórek również dobrze rosną w tym systemie hodowlanym, jak wykazano w szeroko zakrojonych badaniach biologii komórki. Ponadto komórki od pacjentów z zespołem mielodysplastycznym (MDS), z których znaczna część przechodzi do AML, zachowują się podobnie do komórek AML w tym systemie hodowlanym. W szczególności zarówno AML, jak i MDS są identyczne pod tym względem, że wzrost kolonii jest wzmacniany przez dodanie LAA do pożywki do hodowli komórkowej u dużej części tych pacjentów.

Duża ilość uzyskanych w ten sposób danych in vitro, w tym korelacje o bezpośrednim znaczeniu klinicznym, jest coraz bardziej przekonująca, że ​​obniżenie poziomu LAA może potencjalnie zostać opracowane i wykorzystane w leczeniu określonych nowotworów układu krwiotwórczego. Było to szczególnie atrakcyjne w świetle faktu, że wzrost normalnych kolonii krwiotwórczych, takich jak CFU-GM i CFU-G, nigdy nie jest wzmacniany przez LAA. Taka bezwzględna selektywność przewidywałaby brak klinicznych niepożądanych zdarzeń hemopoetycznych z interwencji, która obniżyła poziomy LAA. Mieliśmy również pozornie sprzeczne dane, że wzrost kolonii pacjentów z AML i MDS można stłumić przez dodanie LAA, rzadko, ale czasami głęboko. Jednak szczegółowa analiza odpowiedzi na dawkę wyjaśniła to później: niskie dawki fizjologiczne wzmacniają, a wysokie dawki farmakologiczne hamują tworzenie kolonii białaczkowych. Z perspektywy terapeutycznej mielibyśmy większe oczekiwania co do strategii wyczerpywania niż do suplementacji, ponieważ 1) supresji białaczki przez dodanie LAA często towarzyszy pewna łagodna supresja normalnej CFU i dlatego nie jest absolutnie selektywna; oraz 2) suplementacja LAA została przetestowana klinicznie w różnych guzach litych, z kontrowersyjnymi wynikami.

Dlatego nasz oryginalny protokół został opracowany przede wszystkim w celu obniżenia poziomu LAA, z późniejszą doustną suplementacją LAA stosowaną głównie w celu zapobiegania szkorbutowi i tylko wtórnie dla możliwych korzyści. Jednak w przypadku pierwszego pacjenta wystąpiły silne oznaki działania przeciwbiałaczkowego zarówno w fazie wyczerpywania LAA, jak iw fazie suplementacji. Opierając się na tej zachęcie, protokół został zmieniony, aby formalnie zastępować wyczerpanie z suplementacją i wykorzystywać dożylne (IV) podawanie LAA w celu uzyskania suplementacji w wysokich dawkach. Po leczeniu 17 kolejnych pacjentów, to badanie bezpieczeństwa i skuteczności cyklicznej manipulacji poziomami LAA wykazało korzystne wyniki u wysokiego odsetka opornych i terminalnych pacjentów z AML lub MDS. Co więcej, coraz więcej dowodów laboratoryjnych dostarcza molekularnych podstaw dla tych wyników klinicznych.