급성 골수성 백혈병 및 골수이형성 증후군을 치료하기 위한 L-아스코르빈산 고갈

악성 세포의 체외 성장이 L-아스코르빈산(LAA)에 절대적으로 의존할 수 있다는 중요한 발견은 원래 Sciene에 발표되었습니다. 이 발견에서 마우스 형질세포종 모델과 함께 사용된 세포 배양 분석은 콜로니 형성을 기반으로 했으며, 정상 골수 표본에서 CFU-GM 및 CFU-G와 같은 정상적인 조혈 콜로니를 성장시키는 데 사용된 것과 본질적으로 동일했습니다. 이 동일한 배양 시스템을 사용하여 이러한 CFU의 성장 인자에 대한 후속 분석은 결국 현재 임상적으로 널리 사용되는 GM-CSF 및 G-CSF와 같은 집락 자극 인자의 발견으로 이어졌습니다. 인간 백혈병, 특히 급성 골수성 백혈병(AML), 세포 콜로니도 광범위한 세포 생물학 연구에서 알 수 있듯이 이 배양 시스템에서 잘 자랍니다. 또한 골수이형성 증후군(MDS) 환자의 세포는 상당한 비율이 AML로 진행되고 있으며 이 배양 시스템의 AML 세포와 유사하게 행동합니다. 특히 AML과 MDS는 이들 환자의 높은 비율에서 세포 배양 배지에 LAA를 첨가함으로써 콜로니의 성장이 향상된다는 점에서 동일합니다.

직접적인 임상적 관련성과의 상관관계를 포함하여 이렇게 생성된 많은 양의 체외 데이터는 LAA 수치를 낮추는 것이 잠재적으로 개발되어 특정 조혈 악성 종양에 대한 치료법으로 활용될 수 있음을 점점 더 확신하고 있습니다. 이것은 CFU-GM 및 CFU-G와 같은 정상적인 조혈 콜로니의 성장이 LAA에 의해 결코 강화되지 않는다는 사실을 고려할 때 특히 매력적이었습니다. 이러한 절대 선택성은 LAA 수준을 낮추는 개입으로 인한 임상적 이상 조혈 사건의 부족을 예측할 수 있습니다. 우리는 또한 AML 및 MDS 환자의 콜로니 성장이 LAA의 첨가에 의해 드물지만 때로는 크게 억제될 수 있다는 겉보기에 모순되는 데이터를 가지고 있었습니다. 그러나 자세한 용량 반응 분석은 나중에 다음을 명확히 했습니다. 낮은 생리학적 용량은 강화되고 높은 약리학적 용량은 백혈병 콜로니의 형성을 억제합니다. 치료적 관점에서 우리는 보충보다 고갈 전략에 대해 더 큰 기대를 가질 것입니다. 2) LAA 보충은 다양한 고형 종양에서 임상적으로 테스트되었으며 결과는 논란의 여지가 있습니다.

따라서 당사의 원래 프로토콜은 주로 LAA 수치를 낮추기 위해 개발되었으며, 후속 경구 LAA 보충은 주로 괴혈병을 예방하고 가능한 이점을 위해 이차적으로만 사용되었습니다. 그러나 첫 번째 환자의 경우 LAA 고갈 및 보충 단계 모두에서 항백혈병 효과의 강력한 징후가 있었습니다. 이러한 격려에 기초하여 프로토콜은 고갈과 보충을 공식적으로 번갈아 가며 고용량 보충을 달성하기 위해 LAA의 정맥내(IV) 투여를 활용하도록 수정되었습니다. 17명의 후속 피험자가 치료를 받았고, LAA 수준의 주기적 조작의 안전성과 효능에 대한 이 연구는 높은 비율의 불응성 및 말기 AML 또는 MDS 환자에서 유익한 결과를 입증했습니다. 더욱이 생산되는 실험실 증거의 증가는 이러한 임상 결과에 대한 분자적 기반을 제공합니다.