Utarmning av L-askorbinsyra för att behandla akut myeloid leukemi och myelodysplastiska syndrom

Upptäckten att in vitro-tillväxten av maligna celler kan vara absolut beroende av L-askorbinsyra (LAA) publicerades ursprungligen i Sciene. Cellodlingsanalysen som användes med en musplasmacytommodell i denna upptäckt var baserad på kolonibildning och var i huvudsak densamma som den som användes för att odla normala hemopoetiska kolonier, såsom CFU-GM och CFU-G, från normala benmärgsprover. Efterföljande analys av tillväxtfaktorerna för dessa CFUs med användning av samma odlingssystem ledde så småningom till upptäckten av kolonistimulerande faktorer, såsom GM-CSF och G-CSF, som nu används i stor utsträckning kliniskt. Human leukemi, särskilt akut myeloid leukemi (AML), cellkolonier växer också bra i detta odlingssystem, vilket har visat sig genom omfattande cellbiologiska studier. Dessutom uppför sig celler från patienter med myelodysplastiskt syndrom (MDS), en betydande andel av dem som utvecklas till AML på samma sätt som AML-celler i detta odlingssystem. I synnerhet är både AML och MDS identiska genom att tillväxten av kolonier förstärks genom tillsats av LAA till cellodlingsmediet hos en hög andel av dessa patienter.

Den stora volymen in vitro-data som genereras på detta sätt, inklusive korrelationer med direkt klinisk relevans, är allt mer övertygande om att sänkning av LAA-nivåer potentiellt skulle kunna utvecklas och användas som en behandling för specifika hemopetiska maligniteter. Detta var särskilt attraktivt med tanke på det faktum att tillväxten av normala hemopoetiska kolonier, såsom CFU-GM och CFU-G, aldrig förstärks av LAA. En sådan absolut selektivitet skulle förutsäga en brist på kliniska ogynnsamma hemopoetiska händelser från en intervention som sänkte LAA-nivåerna. Vi hade också till synes motsägelsefulla data om att tillväxten av kolonier från AML- och MDS-patienter kunde undertryckas genom tillsats av LAA, sällan men ibland djupt. Men detaljerad dosresponsanalys klargjorde senare detta: låga fysiologiska doser förstärker och höga farmakologiska doser undertrycker bildandet av leukemikolonier. Ur ett terapeutiskt perspektiv skulle vi ha större förväntningar på en utarmningsstrategi än på tillskott, eftersom 1) leukemisk suppression genom tillsats av LAA ofta åtföljs av en viss mild suppression av den normala CFU och därför inte är absolut selektiv; och 2) LAA-tillskott har testats kliniskt i en mängd olika solida tumörer, med kontroversiella resultat.

Därför utvecklades vårt ursprungliga protokoll främst för att åstadkomma sänkning av LAA-nivåer, med ett efterföljande oralt LAA-tillskott som används främst för att förhindra skörbjugg och endast sekundärt för möjlig nytta. Men med den första patienten fanns det en stark indikation på antileukemiska effekter under både LAA-utarmningen och tillskottsfasen. Baserat på denna uppmuntran ändrades protokollet för att formellt alternera utarmning med tillskott och för att använda intravenös (IV) administrering av LAA för att uppnå högdostillskott. Med 17 efterföljande försökspersoner som har behandlats, har denna studie av säkerheten och effekten av cyklisk manipulation av LAA-nivåer visat fördelaktigt resultat i en hög andel refraktära och terminala patienter med AML eller MDS. Dessutom ger växande laboratoriebevis som produceras en molekylär grund för dessa kliniska resultat.