L-askorbiinihapon väheneminen akuutin myelooisen leukemian ja myelodysplastisten oireyhtymien hoidossa

Siemeninen löytö, että pahanlaatuisten solujen kasvu in vitro voi olla täysin riippuvainen L-askorbiinihaposta (LAA), julkaistiin alun perin Sciene-julkaisussa. Tässä löydössä hiiren plasmasytoomamallin kanssa käytetty soluviljelymääritys perustui pesäkkeiden muodostumiseen ja oli olennaisesti sama kuin se, jota käytettiin kasvattamaan normaaleja hemopoieettisia pesäkkeitä, kuten CFU-GM ja CFU-G, normaaleista luuydinnäytteistä. Näiden CFU:iden kasvutekijöiden myöhempi analyysi käyttäen tätä samaa viljelyjärjestelmää johti lopulta pesäkkeitä stimuloivien tekijöiden, kuten GM-CSF:n ja G-CSF:n, löytämiseen, joita nykyään käytetään laajasti kliinisesti. Ihmisen leukemia, erityisesti akuutti myelooinen leukemia (AML), solupesäkkeet kasvavat myös hyvin tässä viljelyjärjestelmässä, kuten laajat solubiologiset tutkimukset osoittavat. Lisäksi myelodysplastista oireyhtymää (MDS) sairastavien potilaiden solut, joista merkittävä osa etenee AML:ään, käyttäytyvät samalla tavalla kuin AML-solut tässä viljelyjärjestelmässä. Erityisesti sekä AML että MDS ovat identtisiä siinä mielessä, että pesäkkeiden kasvua tehostetaan lisäämällä LAA:ta soluviljelyalustaan ​​suurella osalla näistä potilaista.

Näin tuotettu suuri määrä in vitro -tietoja, mukaan lukien korrelaatiot, joilla on suora kliininen merkitys, on yhä vakuuttavampi siitä, että LAA-tasojen alentamista voitaisiin mahdollisesti kehittää ja käyttää spesifisten hemopoeettisten pahanlaatuisten kasvainten hoitona. Tämä oli erityisen houkuttelevaa ottaen huomioon se tosiasia, että LAA ei koskaan tehosta normaalien hemopoieettisten pesäkkeiden, kuten CFU-GM ja CFU-G, kasvua. Tällainen absoluuttinen selektiivisyys ennustaisi kliinisten haitallisten hemopoeettisten tapahtumien puuttumisen interventiosta, joka alensi LAA-tasoja. Meillä oli myös näennäisesti ristiriitaisia ​​tietoja siitä, että AML- ja MDS-potilaiden pesäkkeiden kasvua voitaisiin tukahduttaa lisäämällä LAA:ta, harvoin mutta joskus syvästi. Yksityiskohtainen annosvaste-analyysi kuitenkin selvensi tätä myöhemmin: pienet fysiologiset annokset tehostavat ja suuret farmakologiset annokset estävät leukeemisten pesäkkeiden muodostumista. Terapeuttisesta näkökulmasta katsottuna meillä olisi suuremmat odotukset tyhjennysstrategialta kuin lisäravinnolta, koska 1) LAA:n lisäyksellä tapahtuvaan leukemiasuppressioon liittyy usein jonkin verran normaalin CFU:n lievää suppressiota, eikä se siksi ole täysin selektiivistä; ja 2) LAA-lisää on kliinisesti testattu useissa kiinteissä kasvaimissa, ja tulokset ovat kiistanalaisia.

Siksi alkuperäinen protokollamme kehitettiin ensisijaisesti LAA-tasojen alentamiseksi, ja myöhempää suun kautta annettavaa LAA-lisää käytetään ensisijaisesti keripukin estämiseen ja vain toissijaisesti mahdollisen hyödyn saavuttamiseksi. Ensimmäisellä potilaalla oli kuitenkin voimakkaita viitteitä leukemiavaikutuksista sekä LAA:n ehtymisen että täydennysvaiheen aikana. Tämän rohkaisun perusteella protokollaa muutettiin siten, että tyhjennys vaihdettiin muodollisesti lisäravinteen kanssa ja LAA:n suonensisäistä (IV) antoa käytetään suuren annoksen täydentämiseksi. Kun 17 peräkkäistä potilasta on hoidettu, tämä tutkimus LAA-tasojen syklisen manipuloinnin turvallisuudesta ja tehokkuudesta on osoittanut hyödyllisen tuloksen suurella osalla AML- tai MDS-potilaita, jotka eivät ole hoitoon kykeneviä ja terminaalisia potilaita. Lisäksi tuotettavan kasvava laboratoriotodistus tarjoaa molekyylipohjan näille kliinisille tuloksille.