Depleción de ácido L-ascórbico para tratar la leucemia mieloide aguda y los síndromes mielodisplásicos

El descubrimiento seminal de que el crecimiento in vitro de células malignas podría depender absolutamente del ácido L-ascórbico (LAA) se publicó originalmente en Sciene. El ensayo de cultivo celular utilizado con un modelo de plasmocitoma de ratón en este descubrimiento se basó en la formación de colonias y fue esencialmente el mismo que se utilizó para cultivar colonias hematopoyéticas normales, como CFU-GM y CFU-G, a partir de muestras de médula ósea normales. El análisis posterior de los factores de crecimiento para estas UFC utilizando este mismo sistema de cultivo finalmente condujo al descubrimiento de factores estimulantes de colonias, como GM-CSF y G-CSF, ahora ampliamente utilizados clínicamente. Las colonias de células de la leucemia humana, específicamente la leucemia mieloide aguda (AML), también crecen bien en este sistema de cultivo, como lo demuestran extensos estudios de biología celular. Además, las células de pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD), una proporción significativa de las cuales progresan a LMA, se comportan de manera similar a las células de LMA en este sistema de cultivo. En particular, tanto AML como MDS son idénticos en que el crecimiento de colonias se potencia mediante la adición de LAA al medio de cultivo celular en una alta proporción de estos pacientes.

El gran volumen de datos in vitro así generados, incluidas las correlaciones con relevancia clínica directa, es cada vez más convincente de que la reducción de los niveles de LAA podría potencialmente desarrollarse y utilizarse como tratamiento para neoplasias hematopoyéticas específicas. Esto fue particularmente atractivo en vista del hecho de que el crecimiento de colonias hematopoyéticas normales, tales como CFU-GM y CFU-G, nunca es potenciado por LAA. Tal selectividad absoluta predeciría la falta de eventos hematopoyéticos adversos clínicos de una intervención que redujo los niveles de LAA. También teníamos datos aparentemente contradictorios de que el crecimiento de colonias de pacientes con AML y MDS podría suprimirse mediante la adición de LAA, con poca frecuencia pero a veces de manera profunda. Sin embargo, un análisis detallado de la respuesta a la dosis aclaró esto más tarde: las dosis fisiológicas bajas aumentan y las dosis farmacológicas altas suprimen la formación de colonias leucémicas. Desde una perspectiva terapéutica, tendríamos mayores expectativas para una estrategia de depleción que para la suplementación, porque 1) la supresión leucémica por la adición de LAA a menudo se acompaña de una supresión leve de las CFU normales y, por lo tanto, no es absolutamente selectiva; y 2) la suplementación con LAA se ha probado clínicamente en una variedad de tumores sólidos, con resultados controvertidos.

Por lo tanto, nuestro protocolo original se desarrolló principalmente para lograr la reducción de los niveles de LAA, con una suplementación oral posterior de LAA utilizada principalmente para prevenir el escorbuto y solo en segundo lugar para un posible beneficio. Sin embargo, con el primer paciente hubo una fuerte indicación de efectos antileucémicos durante las fases de agotamiento de LAA y de suplementación. Con base en este estímulo, se modificó el protocolo para alternar formalmente el agotamiento con la suplementación y utilizar la administración intravenosa (IV) de LAA para lograr una suplementación de dosis alta. Con 17 sujetos tratados posteriormente, este estudio de la seguridad y eficacia de la manipulación cíclica de los niveles de LAA ha demostrado un resultado beneficioso en una alta proporción de pacientes refractarios y terminales con LMA o SMD. Además, la creciente evidencia de laboratorio que se está produciendo proporciona una base molecular para estos resultados clínicos.