L-askorbinsyreudtømning til behandling af akut myeloid leukæmi og myelodysplastiske syndromer

Den sædvanlige opdagelse af, at in vitro-vækst af ondartede celler kunne være absolut afhængig af L-ascorbinsyre (LAA), blev oprindeligt publiceret i Sciene. Cellekulturassayet anvendt med en museplasmacytommodel i denne opdagelse var baseret på kolonidannelse og var i det væsentlige den samme som den, der blev brugt til at dyrke normale hæmopoietiske kolonier, såsom CFU-GM og CFU-G, fra normale knoglemarvsprøver. Efterfølgende analyse af vækstfaktorerne for disse CFU'er ved anvendelse af det samme dyrkningssystem førte til sidst til opdagelsen af ​​kolonistimulerende faktorer, såsom GM-CSF og G-CSF, der nu er almindeligt anvendt klinisk. Human leukæmi, specifikt akut myeloid leukæmi (AML), cellekolonier vokser også godt i dette kultursystem, som vist ved omfattende cellebiologiske undersøgelser. Derudover opfører celler fra patienter med myelodysplastisk syndrom (MDS), en betydelig del af dem, der udvikler sig til AML, på samme måde som AML-celler i dette kultursystem. Især er både AML og MDS identiske ved, at væksten af ​​kolonier øges ved tilsætning af LAA til cellekulturmediet i en høj andel af disse patienter.

Den store mængde af in vitro-data, der således genereres, inklusive korrelationer med direkte klinisk relevans, er i stigende grad overbevisende, at sænkning af LAA-niveauer potentielt kan udvikles og anvendes som en behandling for specifikke hæmopoetiske maligniteter. Dette var særligt attraktivt i betragtning af, at væksten af ​​normale hæmopoietiske kolonier, såsom CFU-GM og CFU-G, aldrig forstærkes af LAA. En sådan absolut selektivitet ville forudsige en mangel på kliniske uønskede hæmopoetiske hændelser fra en intervention, som sænkede LAA-niveauer. Vi havde også tilsyneladende modstridende data om, at væksten af ​​kolonier fra AML- og MDS-patienter kunne undertrykkes ved tilsætning af LAA, sjældent, men nogle gange dybt. Imidlertid afklarede detaljeret dosisresponsanalyse senere dette: lave fysiologiske doser forstærker og høje farmakologiske doser undertrykker dannelsen af ​​leukæmikolonier. Fra et terapeutisk perspektiv ville vi have større forventninger til en udtømningsstrategi end til tilskud, fordi 1) leukæisk suppression ved tilsætning af LAA ofte ledsages af en vis mild suppression af den normale CFU og derfor ikke er absolut selektiv; og 2) LAA-tilskud er blevet klinisk testet i en række solide tumorer med kontroversielle resultater.

Derfor blev vores originale protokol udviklet primært til at opnå sænkning af LAA-niveauer, med et efterfølgende oralt LAA-tilskud, der primært blev brugt til at forhindre skørbug og kun sekundært til mulig fordel. Men med den første patient var der en stærk indikation af antileukæmiske virkninger under både LAA-depletering og tilskudsfasen. Baseret på denne opmuntring blev protokollen ændret til formelt at skifte udtømning med tilskud og til at anvende intravenøs (IV) administration af LAA for at opnå højdosistilskud. Da 17 efterfølgende forsøgspersoner er blevet behandlet, har denne undersøgelse af sikkerheden og effektiviteten af ​​cyklisk manipulation af LAA-niveauer vist et gavnligt resultat i en høj andel af refraktære og terminale patienter med AML eller MDS. Desuden giver voksende laboratoriebevis, der produceres, et molekylært grundlag for disse kliniske resultater.