Déplétion en acide L-ascorbique pour traiter la leucémie myéloïde aiguë et les syndromes myélodysplasiques

La découverte fondamentale selon laquelle la croissance in vitro des cellules malignes pourrait être absolument dépendante de l'acide L-ascorbique (LAA) a été publiée à l'origine dans Sciene. Le test de culture cellulaire utilisé avec un modèle de plasmocytome de souris dans cette découverte était basé sur la formation de colonies et était essentiellement le même que celui utilisé pour développer des colonies hématopoïétiques normales, telles que CFU-GM et CFU-G, à partir d'échantillons de moelle osseuse normaux. L'analyse ultérieure des facteurs de croissance de ces UFC à l'aide de ce même système de culture a finalement conduit à la découverte de facteurs de stimulation des colonies, tels que le GM-CSF et le G-CSF, désormais largement utilisés en clinique. La leucémie humaine, en particulier la leucémie myéloïde aiguë (LAM), les colonies de cellules se développent également bien dans ce système de culture, comme le montrent des études approfondies de biologie cellulaire. De plus, les cellules de patients atteints du syndrome myélodysplasique (SMD), dont une proportion importante progresse vers la LMA, se comportent de la même manière que les cellules de la LMA dans ce système de culture . En particulier, AML et MDS sont identiques en ce que la croissance des colonies est améliorée par l'ajout de LAA au milieu de culture cellulaire chez une forte proportion de ces patients.

Le grand volume de données in vitro ainsi générées, y compris les corrélations avec une pertinence clinique directe, est de plus en plus convaincant que l'abaissement des niveaux de LAA pourrait potentiellement être développé et utilisé comme traitement pour des hémopoïites malignes spécifiques. Ceci était particulièrement intéressant compte tenu du fait que la croissance de colonies hématopoïétiques normales, telles que CFU-GM et CFU-G, n'est jamais améliorée par LAA. Une telle sélectivité absolue prédirait une absence d'événements hémopoïétiques indésirables cliniques d'une intervention qui abaisse les taux d'AAG. Nous avions également des données apparemment contradictoires selon lesquelles la croissance des colonies de patients atteints de LMA et de SMD pouvait être supprimée par l'ajout de LAA, rarement mais parfois profondément. Cependant, une analyse détaillée de la réponse à la dose a clarifié cela plus tard : de faibles doses physiologiques améliorent et des doses pharmacologiques élevées suppriment la formation de colonies leucémiques. D'un point de vue thérapeutique, nous attendrions plus d'une stratégie de déplétion que d'une supplémentation, car 1) la suppression leucémique par l'ajout de LAA s'accompagne souvent d'une légère suppression des UFC normales et n'est donc pas absolument sélective ; et 2) la supplémentation en LAA a été testée cliniquement dans une variété de tumeurs solides, avec des résultats controversés.

Par conséquent, notre protocole original a été développé principalement pour abaisser les niveaux de LAA, avec une supplémentation ultérieure en LAA par voie orale utilisée principalement pour prévenir le scorbut et seulement secondairement pour un bénéfice possible. Cependant, avec le premier patient, il y avait une forte indication d'effets antileucémiques pendant les phases d'épuisement et de supplémentation en LAA. Sur la base de cet encouragement, le protocole a été modifié pour alterner formellement l'épuisement avec la supplémentation et pour utiliser l'administration intraveineuse (IV) de LAA pour obtenir une supplémentation à haute dose. Avec 17 sujets ultérieurs ayant été traités, cette étude de l'innocuité et de l'efficacité de la manipulation cyclique des niveaux de LAA a démontré des résultats bénéfiques chez une forte proportion de patients réfractaires et en phase terminale atteints de LAM ou de SMD. De plus, les preuves de laboratoire croissantes produites fournissent une base moléculaire pour ces résultats cliniques.