L-ascorbinezuurdepletie voor de behandeling van acute myeloïde leukemie en myelodysplastische syndromen

De baanbrekende ontdekking dat de in vitro groei van kwaadaardige cellen absoluut afhankelijk zou kunnen zijn van L-ascorbinezuur (LAA) werd oorspronkelijk gepubliceerd in Sciene. De celkweekassay die bij deze ontdekking werd gebruikt met een muizenplasmacytoommodel, was gebaseerd op kolonievorming en was in wezen dezelfde als de assay die werd gebruikt om normale hemopoëtische kolonies, zoals CFU-GM en CFU-G, te laten groeien uit normale beenmergspecimens. Daaropvolgende analyse van de groeifactoren voor deze CFU's met behulp van hetzelfde kweeksysteem leidde uiteindelijk tot de ontdekking van koloniestimulerende factoren, zoals GM-CSF en G-CSF, die nu algemeen klinisch worden gebruikt. Menselijke leukemie, met name acute myeloïde leukemie (AML), celkolonies groeien ook goed in dit kweeksysteem, zoals blijkt uit uitgebreide celbiologische studies. Bovendien gedragen cellen van patiënten met myelodysplastisch syndroom (MDS), waarvan een aanzienlijk deel zich ontwikkelt tot AML, zich op dezelfde manier als AML-cellen in dit kweeksysteem . In het bijzonder zijn zowel AML als MDS identiek in die zin dat de groei van kolonies wordt bevorderd door toevoeging van LAA aan de celkweekmedia bij een groot deel van deze patiënten.

De grote hoeveelheid in-vitrogegevens die zo worden gegenereerd, inclusief correlaties met directe klinische relevantie, overtuigen er steeds meer van dat verlaging van LAA-niveaus mogelijk kan worden ontwikkeld en gebruikt als behandeling voor specifieke hemopoetische maligniteiten. Dit was vooral aantrekkelijk gezien het feit dat de groei van normale hemopoëtische kolonies, zoals CFU-GM en CFU-G, nooit wordt bevorderd door LAA. Een dergelijke absolute selectiviteit zou een gebrek aan klinische ongunstige hemopoëtische gebeurtenissen voorspellen door een interventie die de LAA-waarden verlaagde. We hadden ook ogenschijnlijk tegenstrijdige gegevens dat de groei van kolonies van AML- en MDS-patiënten kon worden onderdrukt door toevoeging van LAA, niet vaak maar soms diepgaand. Gedetailleerde dosis-responsanalyse heeft dit later echter verduidelijkt: lage fysiologische doses versterken en hoge farmacologische doses onderdrukken de vorming van leukemische kolonies. Vanuit een therapeutisch perspectief zouden we hogere verwachtingen hebben van een uitputtingsstrategie dan van suppletie, omdat 1) leukemische onderdrukking door toevoeging van LAA vaak gepaard gaat met enige milde onderdrukking van de normale CFU en daarom niet absoluut selectief is; en 2) LAA-suppletie is klinisch getest bij verschillende solide tumoren, met controversiële resultaten.

Daarom is ons oorspronkelijke protocol voornamelijk ontwikkeld om de LAA-waarden te verlagen, met een daaropvolgende orale LAA-suppletie die voornamelijk wordt gebruikt om scheurbuik te voorkomen en alleen in de tweede plaats voor mogelijk voordeel. Bij de eerste patiënt was er echter een sterke indicatie van antileukemische effecten tijdens zowel de LAA-depletie- als de suppletiefase. Op basis van deze aanmoediging werd het protocol gewijzigd om depletie formeel af te wisselen met suppletie, en om intraveneuze (IV) toediening van LAA te gebruiken om een ​​hoge dosis suppletie te bereiken. Met 17 opeenvolgende proefpersonen die zijn behandeld, heeft dit onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid van cyclische manipulatie van LAA-niveaus een gunstig resultaat aangetoond bij een groot deel van refractaire en terminale patiënten met AML of MDS. Bovendien biedt het groeiende laboratoriumbewijs dat wordt geproduceerd een moleculaire basis voor deze klinische resultaten.