L-Ascorbinsäure-Depletion zur Behandlung von akuter myeloischer Leukämie und myelodysplastischen Syndromen

Die bahnbrechende Entdeckung, dass das In-vitro-Wachstum bösartiger Zellen vollständig von L-Ascorbinsäure (LAA) abhängen könnte, wurde ursprünglich in Sciene veröffentlicht. Der in dieser Entdeckung mit einem Maus-Plasmozytom-Modell verwendete Zellkulturtest basierte auf der Koloniebildung und war im Wesentlichen derselbe wie der, der zum Züchten normaler hämopoetischer Kolonien wie CFU-GM und CFU-G aus normalen Knochenmarksproben verwendet wurde. Die anschließende Analyse der Wachstumsfaktoren für diese CFUs unter Verwendung desselben Kultursystems führte schließlich zur Entdeckung koloniestimulierender Faktoren wie GM-CSF und G-CSF, die heute klinisch weit verbreitet sind. Auch bei menschlicher Leukämie, insbesondere akuter myeloischer Leukämie (AML), wachsen Zellkolonien in diesem Kultursystem gut, wie umfangreiche zellbiologische Studien zeigen. Darüber hinaus verhalten sich Zellen von Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS), von denen ein erheblicher Teil zu AML fortschreitet, ähnlich wie AML-Zellen in diesem Kultursystem. Insbesondere sind sowohl AML als auch MDS identisch, da das Wachstum von Kolonien durch die Zugabe von LAA zum Zellkulturmedium bei einem hohen Anteil dieser Patienten gefördert wird.

Die große Menge an In-vitro-Daten, die so generiert wurden, einschließlich Korrelationen mit direkter klinischer Relevanz, überzeugt zunehmend davon, dass eine Senkung der LAA-Spiegel möglicherweise entwickelt und als Behandlung für bestimmte hämatopoetische Malignome eingesetzt werden könnte. Dies war besonders attraktiv angesichts der Tatsache, dass das Wachstum normaler hämopoetischer Kolonien wie CFU-GM und CFU-G niemals durch LAA gefördert wird. Eine solche absolute Selektivität würde das Fehlen klinisch unerwünschter hämopoetischer Ereignisse aufgrund einer Intervention, die die LAA-Werte senkte, vorhersagen. Wir hatten auch scheinbar widersprüchliche Daten darüber, dass das Wachstum von Kolonien von AML- und MDS-Patienten durch die Zugabe von LAA selten, aber manchmal tiefgreifend unterdrückt werden konnte. Eine detaillierte Dosis-Wirkungs-Analyse verdeutlichte dies jedoch später: Niedrige physiologische Dosen fördern die Bildung von Leukämiekolonien, hohe pharmakologische Dosen unterdrücken sie. Aus therapeutischer Sicht hätten wir größere Erwartungen an eine Depletionsstrategie als an eine Supplementierung, denn 1) die Leukämieunterdrückung durch Zugabe von LAA geht häufig mit einer leichten Unterdrückung der normalen CFU einher und ist daher nicht absolut selektiv; und 2) Die LAA-Supplementierung wurde bei verschiedenen soliden Tumoren klinisch getestet, mit kontroversen Ergebnissen.

Daher wurde unser ursprüngliches Protokoll in erster Linie entwickelt, um eine Senkung des LAA-Spiegels zu erreichen, mit einer anschließenden oralen LAA-Ergänzung, die in erster Linie zur Vorbeugung von Skorbut und erst in zweiter Linie zur Erzielung eines möglichen Nutzens eingesetzt wird. Beim ersten Patienten gab es jedoch starke Hinweise auf antileukämische Wirkungen sowohl während der LAA-Depletions- als auch der Supplementierungsphase. Aufgrund dieser Ermutigung wurde das Protokoll dahingehend geändert, dass die Erschöpfung formell mit der Nahrungsergänzung abgewechselt wird und die intravenöse (IV) Verabreichung von LAA zur Erzielung einer hochdosierten Nahrungsergänzung eingesetzt wird. Diese Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit der zyklischen Manipulation der LAA-Spiegel hat bei der Behandlung von 17 aufeinanderfolgenden Probanden positive Ergebnisse bei einem hohen Anteil refraktärer und terminaler Patienten mit AML oder MDS gezeigt. Darüber hinaus liefern die zunehmenden Labornachweise eine molekulare Grundlage für diese klinischen Ergebnisse.